Ăn chay và ung thư: Cơ chế phân tử và ứng dụng lâm sàng

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino và Valter D. Longo

Tóm tắt | Sự tổn thương của các tế bào ung thư đối với sự thiếu hụt chất dinh dưỡng và sự phụ thuộc của chúng vào các chất chuyển hóa cụ thể là dấu hiệu nổi bật của bệnh ung thư. Chế độ ăn kiêng nhịn ăn hoặc nhịn ăn (FMDs) dẫn đến sự thay đổi lớn về các yếu tố tăng trưởng và mức độ chuyển hóa, tạo ra môi trường có thể làm giảm khả năng của các tế bào ung thư để thích nghi và tồn tại và do đó cải thiện hiệu quả của các liệu pháp điều trị ung thư. Ngoài ra, nhịn ăn hoặc FMD làm tăng khả năng kháng hóa trị trong các tế bào ung thư bình thường nhưng không thúc đẩy tái tạo ở các mô bình thường, điều này có thể giúp ngăn ngừa các tác dụng phụ có hại và có thể đe dọa đến tính mạng của phương pháp điều trị. Mặc dù bệnh nhân nhịn ăn hầu như không được bệnh nhân chấp nhận, cả nghiên cứu trên động vật và lâm sàng đều cho thấy các chu kỳ FMD có hàm lượng calo thấp là khả thi và an toàn chung. Một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của việc nhịn ăn hoặc FMD đối với các tác dụng phụ điều trị xuất hiện và kết quả hiệu quả đang diễn ra. Chúng tôi đề xuất rằng việc kết hợp FMD với hóa trị liệu, liệu pháp miễn dịch hoặc các phương pháp điều trị khác là một chiến lược đầy hứa hẹn để tăng hiệu quả điều trị, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và giảm tác dụng phụ.

Các yếu tố liên quan đến chế độ ăn uống và lối sống là những yếu tố chính quyết định nguy cơ phát triển ung thư, với một số bệnh ung thư phụ thuộc vào thói quen ăn uống nhiều hơn những bệnh khác9. Phù hợp với khái niệm này, béo phì được ước tính chiếm tỷ lệ 14% đến 20% của tất cả các ca tử vong liên quan đến ung thư ở Hoa Kỳ HoaX, dẫn đến các hướng dẫn về dinh dưỡng và hoạt động thể chất để giảm nguy cơ phát triển ung thư6. Ngoài ra, do xu hướng mới nổi của các tế bào ung thư, nhưng không phải của các mô bình thường, không tuân theo các tín hiệu chống tăng trưởng (do đột biến gây ung thư) 10 và không có khả năng thích ứng thích hợp với điều kiện nhịn ăn 11,12 của chúng, ngày càng có nhiều quan tâm đến khả năng một số chế độ ăn hạn chế calo nhất định cũng có thể trở thành một phần không thể thiếu trong việc phòng chống ung thư và có lẽ, điều trị ung thư như một phương tiện để tăng hiệu quả và khả năng dung nạp của các chất chống ung thư11.

Mặc dù trong thập kỷ qua, chúng ta đã chứng kiến ​​những thay đổi chưa từng có và những tiến bộ đáng chú ý trong điều trị ung thư14,15, vẫn còn một nhu cầu quan trọng để có hiệu quả hơn và, có thể, phương pháp chữa bệnh cho khối u nhưng cũng, và cũng quan trọng, cho các chiến lược để giảm tác dụng phụ của phương pháp điều trị ung thư15,16. Vấn đề của các tác dụng phụ xuất hiện trong điều trị (TEAEs) là một trong những rào cản chính trong ung thư học y tế15,16. Trên thực tế, nhiều bệnh nhân bị ung thư gặp phải tác dụng phụ cấp tính và / hoặc dài hạn của phương pháp điều trị ung thư, có thể phải nhập viện và điều trị tích cực (như kháng sinh, tạo máu yếu tố tăng trưởng và truyền máu) và ảnh hưởng sâu sắc đến chất lượng cuộc sống của họ (ví dụ, hóa trị liệu bệnh thần kinh ngoại biên) 16. Do đó, các chiến lược giảm thiểu độc tính hiệu quả được bảo đảm và dự đoán sẽ có tác động lớn về y tế, xã hội và kinh tế15,16.

Nhịn ăn buộc các tế bào khỏe mạnh phải vào một phân chia chậm và chế độ được bảo vệ cao để bảo vệ chúng chống lại sự lăng mạ độc hại có nguồn gốc từ thuốc chống ung thư trong khi nhạy cảm với các loại tế bào ung thư khác nhau đối với các phương pháp trị liệu11,12,17 này. Khám phá này ngụ ý rằng một can thiệp chế độ ăn uống duy nhất có khả năng giúp giải quyết các khía cạnh khác nhau và không kém phần quan trọng của liệu pháp ung thư.

Trong bài viết Ý kiến ​​này, chúng tôi thảo luận về cơ sở sinh học cho việc sử dụng chế độ ăn kiêng nhịn ăn hoặc nhịn ăn (FMDs) để làm giảm TEAEs mà còn để ngăn ngừa và điều trị ung thư. Chúng tôi cũng minh họa sự cẩn thận của phương pháp thử nghiệm này18,19 và các nghiên cứu lâm sàng được công bố và đang diễn ra trong đó nhịn ăn hoặc FMD đã được áp dụng cho bệnh nhân ung thư.

Phản ứng nhịn ăn theo hệ thống & tế bào

Nhịn ăn dẫn đến thay đổi hoạt động của nhiều con đường trao đổi chất liên quan đến việc chuyển sang chế độ có thể tạo ra năng lượng và các chất chuyển hóa bằng cách sử dụng các nguồn carbon được giải phóng chủ yếu từ mô mỡ và một phần từ cơ bắp. Những thay đổi về mức độ của các hoocmon và chất chuyển hóa lưu hành sẽ làm giảm sự phân chia tế bào và hoạt động trao đổi chất của các tế bào bình thường và cuối cùng bảo vệ chúng khỏi sự lăng mạ hóa trị liệu 11,12. Các tế bào ung thư, bằng cách không tuân theo các lệnh chống tăng trưởng được quy định bởi các điều kiện đói này, có thể có phản ứng ngược lại của các tế bào bình thường và do đó trở nên nhạy cảm với hóa trị liệu và các phương pháp điều trị ung thư khác.

Phản ứng có hệ thống đối với việc nhịn ăn

Phản ứng với việc nhịn ăn được phối hợp một phần bởi mức độ lưu thông của glucose, insulin, glucagon, hormone tăng trưởng (GH), IGF1, glucocorticoids và adrenaline. Trong giai đoạn sau hấp thu ban đầu, thường kéo dài 6-24 giờ, mức insulin bắt đầu giảm và mức glucagon tăng lên, thúc đẩy sự phân hủy các dự trữ glycogen ở gan (sẽ cạn kiệt sau khoảng 24 giờ) và do đó giải phóng glucose để tạo năng lượng.

Glucagon và lượng insulin thấp cũng kích thích sự phân hủy chất béo trung tính (phần lớn được lưu trữ trong mô mỡ) thành glycerol và axit béo tự do. Trong thời gian nhịn ăn, hầu hết các mô sử dụng axit béo để làm năng lượng, trong khi não dựa vào glucose và dựa vào thể xeton do tế bào gan sản xuất (thể xeton có thể được tạo ra từ acetyl-CoA được tạo ra từ axit béo-oxy hóa hoặc từ axit amin xeton). Trong giai đoạn ketogenic của nhịn ăn, các thể xeton đạt đến nồng độ trong khoảng milimolar, thường bắt đầu sau 2-3 ngày kể từ khi bắt đầu nhịn ăn. Cùng với glycerol và axit amin có nguồn gốc từ chất béo, các thể xeton cung cấp năng lượng cho quá trình tạo gluconeogenesis, giúp duy trì lượng đường ở nồng độ xấp xỉ 4mM (70mg mỗi dl), phần lớn được não sử dụng.

Glucocorticoids và adrenaline cũng góp phần định hướng sự thích nghi trao đổi chất ăn chay, giúp duy trì lượng đường trong máu và kích thích lipolysis20,21. Đáng chú ý, mặc dù nhịn ăn ít nhất có thể tạm thời làm tăng nồng độ GH (để tăng gluconeogenesis và lipolysis và để giảm sự hấp thu glucose ngoại biên), nhịn ăn làm giảm mức độ IGF1. Ngoài ra, trong điều kiện nhịn ăn, hoạt động sinh học của IGF1 bị hạn chế một phần bởi sự gia tăng nồng độ protein liên kết với yếu tố tăng trưởng giống như insulin 1 (IGFBP1), liên kết với việc lưu hành IGF1 tương ứng với thụ thể bề mặt tế bào tương ứng.

Cuối cùng, nhịn ăn làm giảm mức độ lưu thông leptin, một loại hormone chủ yếu được tạo ra bởi các tế bào mỡ giúp ức chế cơn đói, đồng thời làm tăng mức độ adiponectin, làm tăng sự phân hủy axit béo23,24. Do đó, kết luận, đặc điểm nổi bật của phản ứng toàn thân của động vật có vú đối với việc nhịn ăn là nồng độ glucose và insulin thấp, nồng độ glucagon và ketone cao, hàm lượng IGF1 và leptin thấp và mức adiponectin cao.

Phản ứng tế bào để nhịn ăn

Phản ứng của các tế bào khỏe mạnh với việc nhịn ăn được bảo tồn về mặt tiến hóa và mang lại khả năng bảo vệ tế bào, và ít nhất là ở các sinh vật mô hình, đã được chứng minh là làm tăng tuổi thọ và sức khỏe. IGF12,22,25 tín hiệu thác là một chìa khóa tín hiệu con đường liên quan đến trung gian các tác động của nhịn ăn ở cấp độ tế bào. Trong chế độ dinh dưỡng bình thường, tiêu thụ protein và tăng mức độ axit amin làm tăng mức IGF1 và kích thích hoạt động của AKT và mTOR, do đó thúc đẩy quá trình tổng hợp protein. Ngược lại, khi nhịn ăn, mức IGF1 và tín hiệu xuôi dòng giảm, làm giảm sự ức chế qua trung gian AKT đối với các yếu tố phiên mã FOXO của động vật có vú và cho phép các yếu tố phiên mã này chuyển hóa gen, dẫn đến việc kích hoạt các enzym như haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) và catalase với các hoạt động chống oxy hóa và tác dụng bảo vệ 32-34. Mức đường huyết cao kích thích protein kinase A (PKA) tín hiệu, điều chỉnh một cách tiêu cực bộ cảm biến năng lượng tổng thể protein kinase kích hoạt AMP (AMPK) 35, do đó, ngăn chặn sự biểu hiện của yếu tố phiên mã kháng kháng sinh protein 1 (EGR1) (Msn2 và / hoặc Msn4) .

Nhịn ăn và kết quả là hạn chế glucose sẽ ức chế hoạt động của PKA, tăng hoạt động AMPK và kích hoạt EGR1 và do đó đạt được tác dụng bảo vệ tế bào, bao gồm cả những tác dụng trong cơ tim 22,25,26. Cuối cùng, nhịn ăn và FMDs (xem bên dưới để biết thành phần của chúng) cũng có khả năng thúc đẩy các hiệu ứng tái tạo (Hộp 1) theo cơ chế phân tử, một số trong số đó có liên quan đến ung thư, chẳng hạn như tăng tự động hoặc cảm ứng hoạt động sirtuin22,37 49 .

Phương pháp ăn kiêng trong bệnh LMLM

Các phương pháp tiếp cận chế độ ăn uống dựa trên nhịn ăn đã được nghiên cứu rộng rãi hơn trong ung thư học, cả về mặt chính xác và lâm sàng, bao gồm nhịn ăn nước (kiêng tất cả thức ăn và đồ uống trừ nước) và FMDs 11,12,17,25,26,50 60 (Bảng 1). Dữ liệu lâm sàng sơ bộ chỉ ra rằng có thể cần nhanh ít nhất 48 giờ để đạt được các tác dụng có ý nghĩa lâm sàng trong ung thư học, chẳng hạn như ngăn ngừa tổn thương DNA do hóa trị gây ra đối với các mô khỏe mạnh và giúp duy trì bệnh nhân chất lượng cuộc sống trong quá trình hóa trị52,53,61.

Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân đều từ chối hoặc gặp khó khăn khi hoàn thành chế độ nhịn ăn bằng nước, và khó có thể biện minh cho những nguy cơ tiềm ẩn của việc thiếu hụt calo và vi chất dinh dưỡng kéo dài liên quan đến nó. LMLM là chế độ ăn kiêng được thiết kế về mặt y tế rất ít calo (thường là từ 300 đến 1,100kcal mỗi ngày), đường và protein tái tạo nhiều tác dụng của việc nhịn ăn chỉ uống nước nhưng bệnh nhân tuân thủ tốt hơn và giảm nguy cơ dinh dưỡng22,61,62, 3. Trong thời gian bị LMLM, bệnh nhân thường được uống một lượng nước không hạn chế, các phần nhỏ, tiêu chuẩn hóa của nước canh rau, súp, nước trái cây, thanh hạt và trà thảo mộc, cũng như các chất bổ sung vi chất dinh dưỡng. Trong một nghiên cứu lâm sàng về 5 chu kỳ hàng tháng của bệnh LMLM kéo dài 1 ngày ở những người khỏe mạnh nói chung, chế độ ăn uống được dung nạp tốt và giảm lượng mỡ trong cơ thể và tổng lượng mỡ, huyết áp và mức IGF62. Trong các thử nghiệm lâm sàng ung thư trước đây và đang diễn ra, bệnh LMLM hoặc nhịn ăn thường được thực hiện sau mỗi 3 4 tuần, ví dụ, kết hợp với các phác đồ hóa trị, và thời gian của chúng dao động trong khoảng từ 1 đến 5 ngày52,53,58,61,63 68 . Điều quan trọng là, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào (cấp độ G3 trở lên, theo Tiêu chí thuật ngữ chung cho các sự kiện có hại) được báo cáo trong nghiên cứu này52,53,58,61.

Ketogenic Chế độ ăn uống

Chế độ ăn ketogenic (KD) là chế độ ăn kiêng có hàm lượng calo bình thường, hàm lượng chất béo cao và ít carbohydrate 69,70. Trong KD cổ điển, tỷ lệ giữa trọng lượng của chất béo và trọng lượng kết hợp của carbohydrate và protein là 4: 1. Cần lưu ý, FMDs cũng là ketogenic vì chúng có hàm lượng chất béo cao và có khả năng gây ra sự gia tăng đáng kể (0.5mmol mỗi lít) trong mức độ của các cơ thể ketone tuần hoàn. Ở người, KD cũng có thể làm giảm mức IGF1 và insulin (hơn 20% so với giá trị ban đầu), mặc dù những tác động này bị ảnh hưởng bởi mức độ và loại carbohydrate và protein trong chế độ ăn uống71. KD có thể làm giảm lượng đường trong máu, nhưng chúng thường duy trì trong giới hạn bình thường (nghĩa là> 4.4mmol mỗi lít) 71.

Đáng chú ý, KDs có thể có hiệu quả để ngăn chặn sự gia tăng glucose và insulin thường xảy ra để đáp ứng với các chất ức chế PI3K, vốn đã được đề xuất để hạn chế hiệu quả của chúng72. Theo truyền thống, KDs được sử dụng để điều trị chứng động kinh khó chữa, chủ yếu ở trẻ em69. Trong các mô hình chuột, KDs gây ra tác dụng chống ung thư, đặc biệt là ở u nguyên bào đệm 70,72. Các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng KDs có thể không có hoạt tính điều trị đáng kể khi được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ ở bệnh nhân ung thư và gợi ý rằng nên tìm kiếm lợi ích tiềm năng của các chế độ ăn này kết hợp với các phương pháp tiếp cận khác, chẳng hạn như hóa trị, xạ trị, điều trị kháng nguyên, thuốc ức chế PI86K và FMDs72,73.

KDs được báo cáo là có tác dụng bảo vệ thần kinh ở các dây thần kinh ngoại vi và ở vùng hải mã .87,88. Tuy nhiên, vẫn còn phải xác định liệu KDs cũng có tác dụng tăng sinh tương tự như nhịn ăn hoặc FMD (Hộp 1) và liệu KDs cũng có thể được sử dụng để bảo vệ động vật có vú còn sống khỏi độc tính của hóa trị. Đáng chú ý, tác dụng tái tạo của nhịn ăn hoặc FMD dường như được tối đa hóa bằng cách chuyển đổi từ chế độ phản ứng đói-đói, liên quan đến sự phân hủy các thành phần tế bào và cái chết của nhiều tế bào, và giai đoạn tái nuôi dưỡng, trong đó các tế bào và mô trải qua tái thiết22. Bởi vì KD không bắt buộc phải vào chế độ bỏ đói, không thúc đẩy sự phá vỡ lớn của các thành phần và mô nội bào và không bao gồm thời gian tái tạo, chúng không có khả năng gây ra kiểu tái sinh phối hợp được quan sát thấy trong quá trình nuôi LMLM.

Hạn chế calo

Trong khi chế độ hạn chế calo mãn tính (CR) và chế độ ăn uống thiếu các axit amin cụ thể rất khác so với chế độ ăn kiêng định kỳ, chúng có chung với nhịn ăn và bệnh FMD là hạn chế ít nhiều có chọn lọc các chất dinh dưỡng và chúng có tác dụng chống ung thư 81,89 112. CR thường liên quan đến việc giảm 20 30% năng lượng tiêu thụ mãn tính so với lượng calo tiêu chuẩn sẽ cho phép một cá nhân duy trì trọng lượng bình thường113,114. Nó rất hiệu quả trong việc giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch và tỷ lệ mắc bệnh ung thư ở các sinh vật mô hình, bao gồm cả động vật linh trưởng108,109,114.

Tuy nhiên, CR có thể gây ra các tác dụng phụ, chẳng hạn như thay đổi ngoại hình, tăng nhạy cảm với lạnh, giảm sức mạnh, kinh nguyệt không đều, vô sinh, mất ham muốn tình dục, loãng xương, vết thương chậm lành hơn, ám ảnh thức ăn, cáu kỉnh và trầm cảm. Ở những bệnh nhân bị ung thư, có những lo ngại đáng kể rằng nó có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy dinh dưỡng và chắc chắn nó sẽ gây ra tình trạng mất quá nhiều khối lượng cơ thể nạc18,113 116. CR làm giảm lượng đường huyết lúc đói, mặc dù chúng vẫn ở trong giới hạn bình thường114. Ở người, CR mãn tính không ảnh hưởng đến mức IGF1 trừ khi thực hiện hạn chế protein vừa phải117.

Các nghiên cứu cho thấy bằng cách giảm tín hiệu mTORC1 trong các tế bào Paneth, CR làm tăng chức năng tế bào gốc của chúng và nó cũng bảo vệ các tế bào gốc ruột dự trữ khỏi tổn thương DNA 118,119, nhưng không biết liệu các tác dụng tái tạo ở các cơ quan khác cũng được CR gợi ra. Do đó, dữ liệu có sẵn cho thấy rằng nhịn ăn và FMD tạo ra một hồ sơ trao đổi chất, tái tạo và bảo vệ khác biệt và có thể mạnh hơn so với được gợi ra bởi một KD hoặc CR.

Nhịn ăn & FMD trong trị liệu: Ảnh hưởng đến mức độ hormone và chất chuyển hóa

Nhiều thay đổi về mức độ lưu thông của các hoocmon và các chất chuyển hóa thường thấy khi phản ứng với việc nhịn ăn có khả năng gây ra tác dụng chống độc (nghĩa là giảm mức glucose, IGF1, insulin và leptin và tăng mức adiponectin) 23,120,121 và / hoặc để đủ khả năng bảo vệ các mô khỏe mạnh khỏi các tác dụng phụ (nghĩa là giảm mức độ IGF1 và glucose). Do cơ thể ketone có thể ức chế histone deacetylase (HDACs), sự gia tăng nhanh chóng của cơ thể ketone có thể giúp làm chậm sự phát triển của khối u và thúc đẩy sự biệt hóa thông qua cơ chế biểu sinh122.

Tuy nhiên, acetoacetate trong cơ thể xeton đã được chứng minh là có tác dụng đẩy nhanh, thay vì làm giảm sự phát triển của một số khối u, chẳng hạn như u hắc tố có BRAF123 đột biến. Những thay đổi đó là bằng chứng mạnh mẽ nhất về vai trò trong tác dụng có lợi của việc nhịn ăn và bệnh FMD đối với bệnh ung thư là giảm mức IGF1 và glucose. Ở cấp độ phân tử, nhịn ăn hoặc FMD làm giảm các dòng tín hiệu nội bào bao gồm tín hiệu IGF1R AKT mTOR S6K và cAMP PKA, tăng khả năng tự động, giúp các tế bào bình thường chịu được căng thẳng và thúc đẩy khả năng miễn dịch chống ung thư25,29,56,124

Kháng stress khác biệt: Tăng khả năng dung nạp hóa trị

Một số chỉnh hình nấm men oncogene, chẳng hạn như Ras và Sch9 (chỉnh hình chức năng của động vật có vú S6K), có thể làm giảm sức đề kháng căng thẳng trong các sinh vật mô hình27,28. Ngoài ra, các đột biến kích hoạt IGF1R, RAS, PI3KCA hoặc AKT hoặc PTEN bất hoạt, có mặt trong phần lớn các bệnh ung thư ở người10. Cùng với nhau, điều này dẫn đến giả thuyết rằng việc bỏ đói sẽ gây ra tác dụng ngược trong ung thư so với các tế bào bình thường về khả năng chống lại các tác nhân gây căng thẳng tế bào, bao gồm cả hóa trị liệu. Nói cách khác, chết đói có thể dẫn đến một sự khác biệt kháng stress (DSR) giữa tế bào bình thường và ung thư.

Theo giả thuyết DSR, các tế bào bình thường phản ứng với sự đói bằng cách điều chỉnh giảm sự tăng sinh liên quan và các gen lắp ráp và sinh học ribosome, buộc các tế bào phải đi vào chế độ tự duy trì và bảo vệ chúng khỏi những tổn thương do hóa trị, xạ trị và các tác nhân độc hại khác gây ra. Ngược lại, trong các tế bào ung thư, chế độ tự duy trì này bị ngăn chặn thông qua các thay đổi gây ung thư, gây ra sự ức chế cấu thành các con đường phản ứng với căng thẳng12 (Hình 1). Phù hợp với mô hình DSR, chết đói trong thời gian ngắn hoặc xóa bỏ proto-oncogene tương đồng (nghĩa là, Sch9 hoặc cả Sch9 và Ras2) tăng khả năng bảo vệ của Saccharomyces cerevisiae chống lại stress oxy hóa hoặc thuốc hóa trị liệu bằng cách gấp đến 100 so với các tế bào nấm men biểu hiện hoạt chất gây ung thư. bản sao Ras2val19.

Các kết quả tương tự cũng thu được ở các tế bào động vật có vú: tiếp xúc với các tế bào glia nguyên phát của chuột có hàm lượng glucose thấp chống lại độc tính từ hydro peroxide hoặc cyclophosphamide (một hóa trị liệu prooxidant) nhưng không bảo vệ các dòng tế bào ung thư chuột, chuột và u nguyên bào thần kinh. Phù hợp với những quan sát này, một ngày 2 nhịn ăn có hiệu quả làm tăng tỷ lệ sống sót của chuột được điều trị bằng etoposide liều cao so với chuột không nhịn ăn và tăng khả năng sống sót của u nguyên bào thần kinh allograftbear chuột so với chuột không mang khối u nhịn ăn12.

Các nghiên cứu tiếp theo phát hiện ra rằng việc giảm tín hiệu IGF1 trong phản ứng với nhịn ăn sẽ bảo vệ tế bào thần kinh đệm và tế bào thần kinh chính, nhưng không bảo vệ tế bào u thần kinh đệm và u nguyên bào thần kinh, khỏi cyclophosphamide và các hợp chất chống oxy hóa, đồng thời bảo vệ nguyên bào sợi phôi chuột khỏi doxorubicin29. Chuột thiếu IGF1 ở gan (LID), động vật chuyển gen có điều kiện xóa gen Igf1 ở gan có biểu hiện giảm 70-80% mức IGF1 lưu hành (mức tương tự như mức đạt được trong 72 giờ nhanh ở chuột) 29,125, đã được bảo vệ chống lại ba trong số bốn loại thuốc hóa trị được thử nghiệm, bao gồm cả doxorubicin.

Các nghiên cứu mô học cho thấy dấu hiệu của bệnh cơ tim do doxorubicin chỉ ở những con chuột đối chứng được điều trị bằng doxorubicin mà không phải ở những con chuột bị LID. Trong các thí nghiệm với động vật mang khối u ác tính được điều trị bằng doxorubicin, không quan sát thấy sự khác biệt về tiến triển của bệnh giữa chuột đối chứng và chuột LID, cho thấy rằng tế bào ung thư không được bảo vệ khỏi hóa trị do mức IGF1 giảm. Tuy nhiên, một lần nữa, những con chuột LID mang khối u lại thể hiện lợi thế sống sót đáng kể so với những con đối chứng nhờ khả năng chịu đựng độc tính doxorubicin29. Do đó, về tổng thể, những kết quả này đã khẳng định rằng điều hòa IGF1 là cơ chế chính mà nhịn ăn làm tăng khả năng dung nạp hóa trị.

Cả hai chất ức chế dexamethasone và mTOR đều được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư, vì tác dụng của chúng là chống nôn và chống dị ứng (đó là, corticosteroid) hoặc cho họ chống độc tính chất (đó là, corticosteroid và chất ức chế mTOR). Tuy nhiên, một trong những tác dụng phụ chính và thường xuyên giới hạn liều của họ là tăng đường huyết. Phù hợp với quan điểm cho rằng tăng glucose cAMP PKA tín hiệu làm giảm khả năng kháng độc tính của thuốc hóa trị liệu 12,26,126, cả dexamethasone và rapamycin làm tăng độc tính của doxorubicin trong tế bào cơ tim chuột và chuột26. Điều thú vị là có thể đảo ngược độc tính như vậy bằng cách giảm nồng độ glucose lưu thông thông qua việc nhịn ăn hoặc tiêm insulin26.

Những can thiệp này làm giảm hoạt động PKA trong khi tăng hoạt động AMPK và do đó kích hoạt EGR1, cho thấy rằng tín hiệu cAMP PKA làm trung gian cho DSR gây ra khi đói thông qua EGR1 (tham khảo 26). EGR1 cũng thúc đẩy sự biểu hiện của các peptit bảo vệ tim mạch, chẳng hạn như peptit natri lợi tiểu nhĩ (ANP) và peptit lợi tiểu natri loại B (BNP) trong mô tim, góp phần vào việc đề kháng với doxorubicin. Hơn nữa, nhịn ăn và / hoặc FMD có thể bảo vệ chuột khỏi bệnh cơ tim do doxorubicin gây ra bằng cách thúc đẩy quá trình tự động, có thể thúc đẩy sức khỏe tế bào bằng cách giảm sản xuất oxy phản ứng (ROS) thông qua việc loại bỏ các ty thể bị rối loạn chức năng và bằng cách loại bỏ các tập hợp độc hại.

Ngoài việc giảm độc tính do hóa trị liệu gây ra trong tế bào và tăng khả năng sống sót của những con chuột được điều trị bằng hóa chất, chu kỳ nhịn ăn còn gây tái tạo tủy xương và ngăn chặn sự ức chế miễn dịch do cyclophosphamide gây ra theo cách liên quan đến PKA và IGF1. Do đó, các kết quả tiền lâm sàng thuyết phục cho thấy khả năng nhịn ăn và FMDs để tăng khả năng dung nạp hóa trị và tránh các tác dụng phụ lớn. Bởi vì dữ liệu lâm sàng ban đầu hỗ trợ thêm cho tiềm năng này, các nghiên cứu tiền lâm sàng này xây dựng cơ sở lý luận vững chắc để đánh giá bệnh LMLM trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với TEAE làm điểm kết thúc chính.

Nhạy cảm căng thẳng khác biệt: Tăng cái chết của tế bào ung thư

Nếu được sử dụng một mình, hầu hết các can thiệp chế độ ăn uống, bao gồm nhịn ăn và FMD, có tác dụng hạn chế chống lại tiến triển ung thư. Theo giả thuyết nhạy cảm với căng thẳng khác biệt (DSS), sự kết hợp giữa nhịn ăn hoặc FMD với điều trị thứ hai có triển vọng hơn nhiều so với 11,12. Giả thuyết này dự đoán rằng, trong khi các tế bào ung thư có thể thích nghi với nồng độ oxy và dinh dưỡng hạn chế, nhiều loại tế bào ung thư không thể thực hiện các thay đổi sẽ cho phép tồn tại trong môi trường thiếu chất dinh dưỡng và độc hại được tạo ra bởi sự kết hợp giữa nhịn ăn và hóa trị , ví dụ. Thí nghiệm sớm trong ung thư vú, khối u ác tính và Các tế bào u thần kinh đệm tìm thấy một sự gia tăng nghịch lý trong sự biểu hiện của các gen liên quan đến sự tăng sinh hoặc của gen sinh học ribosome và các gen lắp ráp để đáp ứng với fasting11,12. Những thay đổi như vậy đi kèm với việc kích hoạt AKT và S6K bất ngờ, xu hướng tạo ra thiệt hại ROS và DNA và một sự nhạy cảm đến các thuốc gây tổn hại DNA (thông qua DSS) 11.

Chúng tôi xem xét một phản ứng không phù hợp như vậy của các tế bào ung thư đối với các điều kiện đã thay đổi, bao gồm việc giảm mức độ IGF1 và glucose gây ra bởi việc nhịn ăn hoặc FMD như một cơ chế chính làm cơ sở cho chống độc đặc tính của các biện pháp can thiệp chế độ ăn uống này và khả năng hữu ích của chúng để phân tách tác động của phương pháp điều trị chống ung thư đối với tế bào bình thường và tế bào ác tính11,12 (Hình 1). Phù hợp với giả thuyết DSS, chu kỳ nhịn ăn hoặc FMD theo chu kỳ đủ để làm chậm sự phát triển của nhiều loại khối u tế bào, từ các dòng tế bào khối u rắn đến các tế bào bệnh bạch cầu lymphoid, ở chuột và quan trọng nhất là nhạy cảm các tế bào ung thư với hóa trị liệu, xạ trị và chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Bằng cách giảm lượng glucose sẵn có và tăng axit béo? Oxy hóa, nhịn ăn hoặc FMD cũng có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi từ quá trình đường phân hiếu khí (hiệu ứng Warburg) sang quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể trong tế bào ung thư, điều này cần thiết để duy trì sự phát triển của tế bào ung thư trong môi trường nghèo dinh dưỡng nhất50 (Hình 2). Việc chuyển đổi này dẫn đến tăng sản xuất ROS11 do tăng hoạt động hô hấp của ty thể và cũng có thể liên quan đến việc giảm tiềm năng oxy hóa khử của tế bào do giảm tổng hợp glutathione từ quá trình đường phân và con đường pentose phosphate50. Tác động kết hợp của việc tăng ROS và giảm bảo vệ chống oxy hóa làm tăng stress oxy hóa trong tế bào ung thư và khuếch đại hoạt động của hóa trị liệu. Đáng chú ý, bởi vì hoạt tính glycolytic cao được chứng minh bằng cách sản xuất nhiều lactate có khả năng dự báo tính hung hăng và xu hướng di căn ở một số loại ung thư129, tác dụng chống Warburg của việc nhịn ăn hoặc FMD có khả năng đặc biệt hiệu quả đối với các bệnh ung thư di căn và tích cực.

Ngoài một sự thay đổi trong quá trình trao đổi chất, nhịn ăn hoặc FMD gợi ra những thay đổi khác có thể thúc đẩy DSS trong các tế bào ung thư tuyến tụy. Ăn chay làm tăng mức độ biểu hiện của cân bằng chất vận chuyển nucleoside 1 (ENT1), chất vận chuyển gemcitabine qua màng sinh chất, dẫn đến cải thiện hoạt tính của thuốc này128. Ở các tế bào ung thư vú, nhịn ăn gây ra sự thay đổi qua trung gian SUMO2 và / hoặc SUMO3 của REV1, một DNA polymerase và một protein liên kết p53. Sự thay đổi này làm giảm khả năng ức chế p127 của REV1, dẫn đến tăng quá trình phiên mã qua trung gian p53 của các gen pro-apoptotic và cuối cùng dẫn đến sự diệt vong của tế bào ung thư (Hình 53). Nhịn ăn cũng làm tăng khả năng của các TKI thường được sử dụng để ngăn chặn sự phát triển và / hoặc tử vong của tế bào ung thư bằng cách tăng cường ức chế tín hiệu MAPK và do đó, ngăn chặn biểu hiện gen phụ thuộc vào yếu tố phiên mã E2F nhưng cũng bằng cách giảm hấp thu glucose2.

Cuối cùng, nhịn ăn có thể điều chỉnh lại thụ thể leptin và hạ lưu của nó tín hiệu thông qua vùng protein PR / SET 1 (PRDM1) và do đó ức chế sự khởi đầu và đảo ngược sự tiến triển của tế bào lymphoblastic cấp tính tế bào B và tế bào T bệnh bạch cầu (TẤT CẢ), nhưng không phải là tủy cấp tính bệnh bạch cầu (AML) 55. Điều thú vị là, một nghiên cứu độc lập đã chứng minh rằng tiền chất tế bào B thể hiện trạng thái hạn chế mãn tính trong việc cung cấp glucose và năng lượng do các yếu tố phiên mã PAX5 và IKZF1 áp đặt (tham chiếu 130). Các đột biến trong gen mã hóa hai protein này, hiện diện trong hơn 80% các trường hợp ALL tiền tế bào B, được chứng minh là làm tăng hấp thu glucose và mức ATP. Tuy nhiên, việc hoàn nguyên PAX5 và IKZF1 trong các tế bào preB-ALL đã dẫn đến khủng hoảng năng lượng và sự sụp đổ của tế bào. Kết hợp với nghiên cứu trước đó, công trình này chỉ ra rằng ALL có thể nhạy cảm với việc hạn chế chất dinh dưỡng và năng lượng do nhịn ăn, có thể đại diện cho một ứng cử viên lâm sàng tốt để kiểm tra hiệu quả của việc nhịn ăn hoặc FMD.

Đáng chú ý, có khả năng nhiều loại tế bào ung thư, bao gồm AML29, có thể kháng thuốc bằng cách phá vỡ các thay đổi chuyển hóa do nhịn ăn hoặc FMD, một khả năng còn tăng lên do sự không đồng nhất về chuyển hóa đặc trưng cho nhiều bệnh ung thư129. Vì vậy, mục tiêu chính trong tương lai gần sẽ là xác định các loại ung thư dễ mắc phải nhất trong các chế độ ăn kiêng này bằng các dấu ấn sinh học. Mặt khác, khi được kết hợp với các liệu pháp tiêu chuẩn, nhịn ăn hoặc FMD hiếm khi dẫn đến việc kháng thuốc ở các mô hình chuột ung thư và khả năng chống lại việc nhịn ăn kết hợp với hóa trị cũng không phổ biến trong các nghiên cứu trong ống nghiệm, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định các liệu pháp, khi kết hợp với FMDs, tạo ra tác dụng độc mạnh chống lại các tế bào ung thư với độc tính tối thiểu đối với các tế bào và mô bình thường 11,17,50,55 57,59,124.

Tăng cường miễn dịch chống ung thư bằng cách nhịn ăn hoặc FMD

Dữ liệu gần đây cho thấy rằng nhịn ăn hoặc FMDs, và ở mức độ lớn hơn khi kết hợp với hóa trị liệu, kích hoạt sự mở rộng của các tiền thân bạch huyết và thúc đẩy khối u tấn công miễn dịch thông qua các cơ chế khác nhau 25,56,60,124. FMD làm giảm sự biểu hiện của HO1, một loại protein có khả năng bảo vệ chống lại tổn thương oxy hóa và quá trình chết rụng, ở các tế bào ung thư in vivo nhưng điều chỉnh sự biểu hiện HO1 ở các tế bào bình thường124,131. Điều hòa giảm HO1 trong tế bào ung thư làm trung gian cho quá trình hóa giải mẫn cảm do FMD gây ra bằng cách tăng độc tính tế bào phụ thuộc vào tế bào lympho thâm nhiễm CD8 +, điều này có thể được tạo điều kiện bởi sự giảm điều hòa của tế bào T điều hòa124 (Hình 2). Một nghiên cứu khác, đã xác nhận khả năng của việc nhịn ăn hoặc các chất bắt chước FMD và CR trong việc cải thiện khả năng giám sát miễn dịch chống ung thư, ngụ ý rằng tác dụng chống ung thư của việc nhịn ăn hoặc FMD có thể áp dụng cho các bệnh ung thư có khả năng autophagy nhưng không thiếu autophagy56. Cuối cùng, một nghiên cứu gần đây về việc nhịn ăn luân phiên trong 2 tuần trên một mô hình ung thư ruột kết ở chuột cho thấy rằng, bằng cách kích hoạt quá trình tự động trong tế bào ung thư, việc nhịn ăn sẽ điều chỉnh sự biểu hiện CD73 và do đó làm giảm sản xuất adenosine ức chế miễn dịch của các tế bào ung thư60. Cuối cùng, điều hòa giảm CD73 thông qua nhịn ăn đã được chứng minh là ngăn chặn sự chuyển đổi của đại thực bào sang kiểu hình ức chế miễn dịch M2 (Hình 2). Trên cơ sở các nghiên cứu này, có thể suy đoán rằng FMDs có thể đặc biệt hữu ích thay vì hoặc kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch132, vắc xin ung thư hoặc các loại thuốc khác chống độc miễn dịch, bao gồm một số hóa trị liệu thông thường133.

Chế độ ăn uống chống ung thư trong mô hình chuột

Nhìn chung, kết quả của các nghiên cứu tiền lâm sàng về nhịn ăn hoặc FMD trong các mô hình ung thư động vật, bao gồm các mô hình ung thư di căn (Bảng 2), cho thấy rằng nhịn ăn hoặc FMD định kỳ đạt được tác dụng chống ung thư toàn thân và tăng cường hoạt động của hóa trị liệu và TKI đồng thời có tác dụng bảo vệ và tái tạo ở nhiều cơ quan22,25. Để đạt được những hiệu quả tương tự mà không cần nhịn ăn và / hoặc FMD trước tiên cần xác định và sau đó là sử dụng nhiều loại thuốc hiệu quả, đắt tiền và thường xuyên độc hại và có thể sẽ không có lợi ích trong việc bảo vệ tế bào khỏe mạnh. Đáng chú ý là trong ít nhất hai nghiên cứu nhịn ăn kết hợp với hóa trị liệu được chứng minh là can thiệp duy nhất có khả năng đạt được sự thoái lui hoàn toàn của khối u hoặc sống sót lâu dài ở một phần nhỏ số động vật được điều trị11,59

KD mãn tính cũng cho thấy một khối u tác dụng làm chậm tăng trưởng khi được sử dụng như một liệu pháp đơn trị, đặc biệt là trên các mô hình chuột ung thư não 77,78,80 82,84,134. Gliomas ở chuột được duy trì trên KD mãn tính đã giảm biểu hiện của dấu hiệu giảm oxy carbonic anhydrase 9 và của yếu tố gây thiếu oxy 1 ?, giảm hoạt hóa yếu tố nhân-? B và giảm biểu hiện dấu hiệu mạch máu (nghĩa là, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 2, ma trận metalloproteinase 2 và vimentin) 86. Trong một mô hình chuột nội sọ bị u thần kinh đệm, những con chuột được cho ăn có biểu hiện KD tăng lên phản ứng khối u các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng chủ yếu do tế bào T CD8 + trung gian79. KDs được chứng minh là cải thiện hoạt động của carboplatin, cyclophosphamide và xạ trị trong u thần kinh đệm, ung thư phổi và Các mô hình chuột u nguyên bào thần kinh 73 75,135. Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây cho thấy KD có thể rất hữu ích khi kết hợp với chất ức chế PI3K72. Bằng cách ngăn chặn insulin tín hiệu, những tác nhân này thúc đẩy sự phân hủy glycogen ở gan và ngăn chặn sự hấp thu glucose ở cơ xương, dẫn đến thoáng qua tăng đường huyết và để giải phóng insulin bù đắp từ tuyến tụy (một hiện tượng được gọi là "phản hồi insulin"). Đổi lại, điều này nâng cao ở mức insulin, có thể bị kéo dài, đặc biệt ở những bệnh nhân kháng insulin, kích hoạt lại PI3K mTOR tín hiệu in khối u, do đó hạn chế mạnh mẽ lợi ích của thuốc ức chế PI3K. Một KD đã được chứng minh là rất hiệu quả trong việc ngăn chặn phản hồi insulin khi phản ứng với các loại thuốc này và cải thiện mạnh mẽ hoạt động chống ung thư của chúng ở chuột. Cuối cùng, theo một nghiên cứu trong mô hình cache do khối u gây ra (khối u MAC16), các KD có thể giúp ngăn ngừa mất khối lượng chất béo và không béo ở bệnh nhân ung thư85.

CR làm giảm sự hình thành khối u trong các mô hình ung thư chuột di truyền, mô hình chuột có khối u tự phát và mô hình chuột ung thư gây ra ung thư, cũng như ở khỉ 91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Ngược lại, một nghiên cứu cho thấy CR từ tuổi trung niên thực sự làm tăng tỷ lệ mắc ung thư tế bào huyết tương ở chuột C57Bl / 6. Tuy nhiên, trong cùng một nghiên cứu, CR cũng kéo dài tuổi thọ tối đa khoảng 139% và sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư được quan sát là do tuổi thọ của những con chuột trải qua CR tăng lên, ở độ tuổi mà mang khối u chuột trải qua CR chết và tỷ lệ phần trăm mang khối u chuột trải qua CR mà chết. Do đó, các tác giả kết luận rằng CR có thể làm chậm quá trình thúc đẩy và / hoặc tiến triển của ung thư bạch huyết hiện có. Một phân tích tổng hợp so sánh CR mạn tính với CR không liên tục về khả năng ngăn ngừa ung thư ở loài gặm nhấm kết luận rằng CR không liên tục có hiệu quả hơn trong các mô hình chuột biến đổi gen, nhưng nó kém hiệu quả hơn trong các mô hình chuột gây ra hóa học 90. CR đã được hiển thị để làm chậm khối u tăng trưởng và / hoặc để kéo dài sự sống của chuột trong các mô hình chuột ung thư khác nhau, bao gồm ung thư buồng trứng và tuyến tụy140,94 và neuroblastoma81.

Quan trọng hơn, CR đã cải thiện hoạt động của điều trị chống ung thư trong một số mô hình ung thư, bao gồm hoạt động của một kháng thể chống ung thư (ganitumab) chống lại ung thư tuyến tiền liệt 1, cyclophosphamide chống lại các tế bào ung thư tuyến tiền liệt, ức chế tế bào ung thư tuyến tiền liệt trên tế bào ung thư tuyến tiền liệt Tuy nhiên, CR hoặc một KD kết hợp với các liệu pháp chống ung thư dường như ít hiệu quả hơn so với nhịn ăn. Một nghiên cứu trên chuột cho thấy, trái ngược với việc nhịn ăn một mình, CR không thể làm giảm sự phát triển của u thần kinh đệm GL141 dưới da và một lần nữa, ngược lại với việc nhịn ăn ngắn hạn, CR không làm tăng hoạt động của cisplatin đối với vú 135T12 dưới da tumours100. Trong cùng một nghiên cứu, nhịn ăn cũng tỏ ra hiệu quả hơn đáng kể so với CR và một KD trong việc tăng khả năng dung nạp của doxorubicin26. Mặc dù nhịn ăn hoặc FMD, CR và KD có thể hành động và điều chỉnh chồng chéo tín hiệu con đường, nhịn ăn hoặc FMD có thể ảnh hưởng đến các cơ chế như vậy một cách quyết liệt hơn trong giai đoạn cấp tính dữ dội trong thời gian tối đa vài ngày.

Giai đoạn làm lại có thể sau đó ủng hộ sự phục hồi cân bằng nội môi của toàn bộ sinh vật mà còn kích hoạt và tiếp thêm sinh lực cho các cơ chế có thể thúc đẩy việc nhận biết và loại bỏ khối u và tái tạo các tế bào khỏe mạnh. CR và một KD là những can thiệp mãn tính chỉ có thể ức chế vừa phải con đường cảm nhận chất dinh dưỡng, có thể mà không đạt đến một số ngưỡng nhất định cần thiết để cải thiện tác dụng của thuốc chống ung thư, trong khi áp đặt một gánh nặng lớn và thường giảm cân tiến bộ. CR và một KD là chế độ ăn kiêng mãn tính ở bệnh nhân ung thư rất khó thực hiện và có khả năng chịu rủi ro về sức khỏe. CR có thể dẫn đến mất khối lượng cơ nạc nghiêm trọng và giảm hormone steroid và có thể là chức năng miễn dịch142. Các KD mãn tính cũng liên quan đến các tác dụng phụ tương tự mặc dù ít nghiêm trọng hơn 143. Do đó, chu kỳ nhịn ăn và chu kỳ FMD định kỳ kéo dài ít hơn so với ngày 5 được áp dụng cùng với các liệu pháp tiêu chuẩn có khả năng cao để cải thiện điều trị ung thư trong khi giảm tác dụng phụ của nó. Đáng chú ý, sẽ rất quan trọng để nghiên cứu ảnh hưởng của sự kết hợp giữa FMD định kỳ, các KD mãn tính và phương pháp điều trị tiêu chuẩn, đặc biệt để điều trị các bệnh ung thư xâm lấn như u thần kinh đệm.

Ăn chay và FMD trong phòng chống ung thư

Các nghiên cứu và dịch tễ học ở động vật, bao gồm cả khỉ108,109,144 và con người cho vay hỗ trợ cho quan niệm rằng CR mãn tính và nhịn ăn định kỳ và / hoặc FMD có thể có tác dụng ngăn ngừa ung thư ở người. Tuy nhiên, CR khó có thể được thực hiện trong dân số nói chung do các vấn đề tuân thủ và các tác dụng phụ có thể xảy ra115. Do đó, trong khi các khuyến nghị dựa trên bằng chứng về thực phẩm nên (hoặc tránh) cũng như các khuyến nghị về lối sống để giảm nguy cơ ung thư đang được thiết lập, thì mục tiêu bây giờ là xác định và, có thể, tiêu chuẩn hóa chế độ ăn kiêng định kỳ, dung nạp tốt với mức độ thấp hoặc không tác dụng phụ và đánh giá hiệu quả phòng ngừa ung thư của họ trong các nghiên cứu lâm sàng.

Như đã thảo luận trước đó, các chu kỳ FMD gây ra sự điều hòa giảm của IGF1 và glucose và điều hòa lại các cơ thể IGFBP1 và ketone, những thay đổi tương tự như gây ra bởi việc nhịn ăn và là dấu ấn sinh học của phản ứng nhịn ăn 22. Khi chuột C57Bl / 6 (tự phát triển khối u, chủ yếu là u lympho, khi có tuổi) được cho ăn FMD như vậy trong 2 ngày một lần bắt đầu ở tuổi trung niên và chế độ ăn uống tự do quảng cáo trong giai đoạn giữa các chu kỳ FMD, tỷ lệ mắc bệnh neoplasms đã giảm từ khoảng kiểm soát 4% ở chuột chế độ ăn uống xấp xỉ 70% ở chuột trong nhóm FMD (giảm tổng 40%) 43. Ngoài ra, FMD bị hoãn lại bởi 22 trong nhiều tháng, sự xuất hiện của các trường hợp tử vong liên quan đến tân sinh và số lượng động vật có nhiều tổn thương bất thường trong nhóm đối chứng cao hơn gấp ba lần so với chuột FMD, cho thấy nhiều khối u ở chuột FMD ít hung dữ hoặc lành tính hơn.

Một nghiên cứu trước đây về việc nhịn ăn xen kẽ, được thực hiện ở những con chuột trung niên trong tổng số tháng 4, cũng cho thấy việc nhịn ăn làm giảm tỷ lệ mắc ung thư hạch, đưa nó từ 33% (đối với chuột đối chứng) thành 0% (nhịn ăn động vật) 145, mặc dù vì thời gian nghiên cứu ngắn nhưng không biết liệu chế độ nhịn ăn này có ngăn chặn được hay đơn giản là trì hoãn khối u khởi phát. Hơn nữa, việc nhịn ăn trong ngày xen kẽ áp dụng 15 ngày mỗi tháng chỉ cần nhịn ăn hoàn toàn trong nước, trong khi đó trong thí nghiệm FMD được mô tả ở trên, chuột được đưa vào chế độ ăn kiêng chỉ cung cấp một lượng thức ăn hạn chế chỉ trong 3 ngày mỗi tháng. Ở người, chu kỳ 8 của FMD ngày 3 mỗi tháng một lần được chứng minh là làm giảm béo bụng và các dấu hiệu viêm cũng như nồng độ IGF5 và glucose trong các đối tượng có mức độ cao của các dấu hiệu này1, cho thấy việc sử dụng FMD định kỳ có thể có khả năng tác dụng phòng ngừa đối với bệnh béo phì hoặc liên quan đến viêm, nhưng cũng có các bệnh ung thư khác ở người, như đã được chứng minh trên chuột62.

Do đó, kết quả đầy hứa hẹn của các nghiên cứu tiền lâm sàng kết hợp với dữ liệu lâm sàng về tác động của FMD đối với các yếu tố nguy cơ đối với liên quan đến lão hóa các bệnh, bao gồm ung thư62, hỗ trợ cho các nghiên cứu ngẫu nhiên trong tương lai về bệnh LMLM như một công cụ hữu hiệu để ngăn ngừa ung thư, cũng như các phương pháp khác liên quan đến lão hóa tình trạng mãn tính, ở người.

Khả năng ứng dụng lâm sàng trong Ung bướu

Bốn nghiên cứu khả thi về nhịn ăn và FMD ở bệnh nhân trải qua hóa trị liệu đã được công bố tính đến ngày hôm nay52,53,58,61. Trong một loạt trường hợp bệnh nhân 10 được chẩn đoán mắc các loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư vú, tuyến tiền liệt, buồng trứng, tử cung, phổi và thực quản, những người đã tự nguyện nhịn ăn với 140hours trước và / hoặc lên đến 56hours sau khi hóa trị, không gây ra tác dụng phụ nào bằng cách nhịn ăn khác với đói và chóng mặt đã được báo cáo58. Những bệnh nhân (sáu) đã trải qua hóa trị liệu có và không nhịn ăn đã báo cáo giảm đáng kể tình trạng mệt mỏi, yếu và các tác dụng phụ đường tiêu hóa trong khi nhịn ăn. Ngoài ra, ở những bệnh nhân có thể đánh giá tiến triển ung thư, nhịn ăn không ngăn ngừa được việc giảm hóa trị do khối lượng khối u hoặc trong các dấu hiệu khối u. Trong một nghiên cứu khác, phụ nữ 13 với HER2 (còn được gọi là ERBB2) âm tính, ung thư vú giai đoạn II / III được điều trị bằng hóa chất tân dược taxotere, adriamycin và cyclophosphamide (TAC) đã được chọn ngẫu nhiên hóa nhanh (chỉ nước) trước khi bắt đầu hóa trị dinh dưỡng theo hướng dẫn tiêu chuẩn24.

Nhịn ăn ngắn hạn được dung nạp tốt và giảm lượng hồng cầu trung bình và số lượng tiểu cầu trong 7 ngày sau khi hóa trị. Điều thú vị là trong nghiên cứu này, mức độ? -H2AX (một dấu hiệu của tổn thương DNA) đã tăng lên 30 phút sau khi hóa trị trong bạch cầu từ những bệnh nhân không nhịn ăn nhưng không phải ở những bệnh nhân đã nhịn ăn. Trong một liều tăng dần khi nhịn ăn ở bệnh nhân đang hóa trị liệu dựa trên bạch kim, 20 bệnh nhân (được điều trị chủ yếu cho ung thư biểu mô, buồng trứng hoặc ung thư vú) được ngẫu nhiên nhịn ăn trong 24, 48 hoặc 72 giờ (chia làm 48 giờ trước khi hóa trị và 24 giờ sau khi hóa trị) ) 53. Tiêu chí khả thi (được định nghĩa là ba hoặc nhiều hơn trong số sáu đối tượng trong mỗi nhóm thuần tập tiêu thụ? 200kcal mỗi ngày trong thời gian nhanh mà không có độc tính dư thừa) đã được đáp ứng. Độc tính liên quan đến nhịn ăn luôn luôn là lớp 2 trở xuống, phổ biến nhất là mệt mỏi, đau đầu và chóng mặt. Như trong nghiên cứu trước đây, giảm thiệt hại DNA (như được phát hiện bằng xét nghiệm sao chổi) trong bạch cầu từ các đối tượng nhịn ăn ít nhất là 48hours (so với các đối tượng chỉ nhịn ăn 24hours) cũng có thể được phát hiện trong thử nghiệm nhỏ này. Ngoài ra, một xu hướng không đặc hiệu đối với giảm bạch cầu trung tính 3 hoặc cấp độ thấp hơn ở những bệnh nhân nhịn ăn 4 và 48hours so với những người nhịn ăn chỉ 72hours cũng được ghi nhận.

Gần đây, một thử nghiệm lâm sàng chéo ngẫu nhiên đã được tiến hành đánh giá ảnh hưởng của FMD đến chất lượng cuộc sống và tác dụng phụ của hóa trị liệu trong tổng số bệnh nhân 34 bị ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng61. FMD bao gồm hằng ngày lượng calo <400kcal, chủ yếu bằng nước trái cây và nước dùng, bắt đầu từ 36-48 giờ trước khi bắt đầu hóa trị và kéo dài đến 24 giờ sau khi kết thúc hóa trị. Trong nghiên cứu này, FMD ngăn chặn việc giảm chất lượng cuộc sống do hóa trị gây ra và nó cũng làm giảm mệt mỏi. Một lần nữa, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào của bệnh LMLM được báo cáo. Một số thử nghiệm lâm sàng khác về bệnh LMLM kết hợp với hóa trị liệu hoặc với các loại phương pháp điều trị tích cực khác hiện đang được tiến hành tại các bệnh viện Hoa Kỳ và Châu Âu, chủ yếu ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung thư vú hoặc tuyến tiền liệt. Đây là các nghiên cứu lâm sàng một tay để đánh giá tính an toàn và tính khả thi của bệnh LMLM hoặc các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên tập trung vào ảnh hưởng của bệnh LMLM đối với độc tính của hóa trị liệu hoặc chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trong quá trình hóa trị liệu. Nhìn chung, các nghiên cứu này hiện đã thu nhận hơn 63,65 bệnh nhân và kết quả đầu tiên của họ dự kiến ​​sẽ có vào năm 68.

Những thách thức trong phòng khám

Nghiên cứu về nhịn ăn định kỳ hoặc FMDs trong ung thư không phải là vấn đề đáng lo ngại, đặc biệt liên quan đến khả năng chế độ ăn kiêng này có thể làm giảm suy dinh dưỡng, sarcop giảm, và suy mòn ở bệnh nhân dễ mắc hoặc ốm yếu (ví dụ, bệnh nhân chán ăn do hậu quả của hóa trị liệu) 18,19. Tuy nhiên, không có trường hợp giảm cân nghiêm trọng (trên mức độ 3) hoặc suy dinh dưỡng được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng về nhịn ăn kết hợp với hóa trị liệu được công bố cho đến nay, và những bệnh nhân đã giảm cân trong thời gian nhịn ăn thường phục hồi cân nặng của họ trước khi chu kỳ tiếp theo mà không có tác hại có thể phát hiện được. Tuy nhiên, chúng tôi khuyến nghị rằng đánh giá tình trạng dinh dưỡng và chán ăn định kỳ bằng cách sử dụng các phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn vàng 18,19,146 150 nên là một phần không thể thiếu của các nghiên cứu này và mọi suy giảm dinh dưỡng tiếp theo ở bệnh nhân đang nhịn ăn và / hoặc bệnh LMLM sẽ được khắc phục nhanh chóng.

Kết luận

Nhịn ăn định kỳ hoặc FMD thường xuyên cho thấy tác dụng chống ung thư mạnh mẽ trong các mô hình ung thư ở chuột, bao gồm khả năng tăng cường hóa trị liệu và TKI và kích hoạt miễn dịch chống ung thư. LMLM chu kỳ khả thi hơn so với chế độ ăn kiêng mãn tính vì chúng cho phép bệnh nhân tiêu thụ thức ăn thường xuyên trong thời gian mắc bệnh LMLM, duy trì chế độ ăn bình thường giữa các chu kỳ và không dẫn đến sụt cân nghiêm trọng và có thể ảnh hưởng bất lợi đến hệ thống miễn dịch và nội tiết. Đáng chú ý, vì các liệu pháp độc lập, chu kỳ nhịn ăn hoặc FMD định kỳ có thể cho thấy hiệu quả hạn chế đối với các khối u đã hình thành. Trên thực tế, ở chuột, nhịn ăn hoặc FMD ảnh hưởng đến sự tiến triển của một số bệnh ung thư tương tự như hóa trị, nhưng riêng lẻ, chúng hiếm khi phù hợp với hiệu quả thu được khi kết hợp với thuốc điều trị ung thư có thể dẫn đến sự sống sót không bị ung thư11,59. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng sự kết hợp của các chu kỳ FMD định kỳ với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn có tiềm năng cao nhất để thúc đẩy sự sống sót không bị ung thư ở bệnh nhân, như được đề xuất bởi các mô hình chuột11,59 (Hình 3).

Sự kết hợp này có thể đặc biệt mạnh vì nhiều lý do: đầu tiên, thuốc trị ung thư và các phương pháp điều trị khác có thể có hiệu quả, nhưng một phần bệnh nhân không đáp ứng vì các tế bào ung thư áp dụng các chiến lược chuyển hóa thay thế dẫn đến sự sống còn. Các chế độ trao đổi chất thay thế này khó khăn hơn nhiều để duy trì trong điều kiện nhịn ăn hoặc FMD do thiếu hụt hoặc thay đổi glucose, một số axit amin, hormone và các yếu tố tăng trưởng, cũng như trong các con đường chưa biết khác dẫn đến chết tế bào. Thứ hai, nhịn ăn hoặc FMD có thể ngăn ngừa hoặc làm giảm sự kháng thuốc. Thứ ba, nhịn ăn hoặc FMD bảo vệ các tế bào và cơ quan bình thường khỏi các tác dụng phụ gây ra bởi nhiều loại thuốc ung thư. Trên cơ sở bằng chứng lâm sàng và tiền lâm sàng về tính khả thi, an toàn và hiệu quả (tại việc giảm IGF1, mỡ nội tạng và yếu tố nguy cơ tim mạch), FMD cũng xuất hiện như một phương pháp ăn kiêng khả thi được nghiên cứu trong phòng chống ung thư. Một thách thức quan trọng trong tương lai sẽ là xác định những khối u đó là những ứng cử viên tốt nhất để hưởng lợi từ việc nhịn ăn hoặc FMD. Ngay cả trong các loại ung thư dường như ít đáp ứng với nhịn ăn hoặc FMD, vẫn có thể xác định các cơ chế kháng thuốc và can thiệp bằng các loại thuốc có thể hoàn nguyên kháng thuốc đó. Ngược lại, nên thận trọng hơn với các loại chế độ ăn kiêng khác, đặc biệt là nếu lượng calo cao, vì chúng có thể dẫn đến trầm trọng và không bị ức chế tăng trưởng của một số bệnh ung thư. Ví dụ: KD tăng tăng trưởng của một mô hình khối u ác tính với BRAF bị đột biến ở chuột123, và nó cũng được báo cáo là làm tăng tốc độ tiến triển bệnh ở chuột AML model72.

Hơn nữa, điều cần thiết là áp dụng FMD với sự hiểu biết về các cơ chế hoạt động, vì tiềm năng của chúng nếu áp dụng không đúng có thể tạo ra hiệu ứng tiêu cực. Ví dụ, khi chuột được nhịn ăn và được điều trị bằng chất gây ung thư mạnh trước khi làm lại, điều này dẫn đến sự phát triển của các tổ chức dị thường ở gan, ruột kết và trực tràng khi so sánh với chuột không nhịn ăn151,152. Mặc dù các cơ chế liên quan đến hiệu ứng này không được hiểu và những tiêu điểm này có thể không dẫn đến khối u, những nghiên cứu này gợi ý rằng khoảng thời gian tối thiểu 24-48 giờ giữa điều trị hóa trị và trở lại chế độ ăn uống bình thường là rất quan trọng để tránh kết hợp các tín hiệu mọc lại xuất hiện trong quá trình cho ăn lại sau khi nhịn ăn với lượng thuốc độc hại cao như hóa trị liệu. Các nghiên cứu lâm sàng về nhịn ăn hoặc FMD ở bệnh nhân đang hóa trị hỗ trợ tính khả thi và tính an toàn tổng thể của nó52,53,58,61. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô nhỏ thu nhận 34 bệnh nhân, FMD đã giúp bệnh nhân duy trì chất lượng cuộc sống trong thời gian hóa trị và giảm mệt mỏi61. Ngoài ra, dữ liệu sơ bộ cho thấy tiềm năng của việc nhịn ăn hoặc bệnh FMD để giảm hóa trị gây ra Tổn thương DNA ở các tế bào khỏe mạnh ở bệnh nhân52,53.

Các nghiên cứu lâm sàng đang diễn ra về bệnh LMLM ở bệnh nhân ung thư 63,65-68 sẽ cung cấp câu trả lời chắc chắn hơn về việc liệu kê đơn định kỳ FMD kết hợp với các thuốc chống ung thư thông thường có giúp cải thiện khả năng dung nạp và hoạt động của bệnh sau này hay không. Điều quan trọng cần lưu ý là FMDs sẽ không hiệu quả trong việc giảm tác dụng phụ của phương pháp điều trị ung thư ở tất cả bệnh nhân và chúng cũng không có tác dụng cải thiện hiệu quả của tất cả các liệu pháp, nhưng chúng có tiềm năng rất lớn để làm như vậy ít nhất là đối với một phần và có thể cho một bộ phận chính bệnh nhân và thuốc. Những bệnh nhân ốm yếu hoặc suy dinh dưỡng hoặc những bệnh nhân có nguy cơ suy dinh dưỡng không nên tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng về nhịn ăn hoặc bệnh LMLM, và tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân và chứng chán ăn phải được theo dõi cẩn thận trong suốt các thử nghiệm lâm sàng. Một cách phù hợp lượng protein, axit béo thiết yếu, vitamin và khoáng chất kết hợp, khi có thể, với hoạt động thể chất nhẹ và / hoặc vừa phải nhằm tăng cơ bắp khối lượng nên được áp dụng giữa các chu kỳ nhịn ăn hoặc FMD để bệnh nhân duy trì khối lượng cơ thể gầy khỏe mạnh18,19. Phương pháp ăn kiêng đa phương thức này sẽ tối đa hóa lợi ích của việc nhịn ăn hoặc FMDs đồng thời bảo vệ bệnh nhân khỏi suy dinh dưỡng.

Tài liệu tham khảo:

• 

• 

• 

•