Hóa sinh của đau

Hóa sinh của đau: Tất cả các hội chứng đau đều có cấu trúc viêm. Tình trạng viêm nhiễm có thể khác nhau ở mỗi người và cũng có thể khác nhau ở một người vào những thời điểm khác nhau. Việc điều trị các hội chứng đau là hiểu rõ cấu trúc viêm này. Hội chứng đau được điều trị bằng thuốc, phẫu thuật hoặc cả hai. Mục đích là để ức chế / ngăn chặn việc sản xuất các chất trung gian gây viêm. Và một kết quả thành công là kết quả ít viêm hơn và tất nhiên là ít đau hơn.

Hóa sinh của đau

Mục tiêu:

• Ai là người chơi chính
• Các cơ chế sinh hóa là gì?
• Hậu quả là gì?

Xem xét viêm:

Cầu thủ chính

Tại sao vai của tôi bị đau? Đánh giá về cơ sở sinh hóa và tế bào thần kinh của chứng đau vai

TÓM TẮT

Nếu một bệnh nhân hỏi "tại sao vai của tôi bị đau?" Thì cuộc trò chuyện sẽ nhanh chóng chuyển sang lý thuyết khoa học và đôi khi là phỏng đoán không có cơ sở. Thông thường, bác sĩ lâm sàng nhận thức được các giới hạn của cơ sở khoa học trong lời giải thích của họ, chứng tỏ sự hiểu biết của chúng ta về bản chất của đau vai chưa đầy đủ. Đánh giá này thực hiện một cách tiếp cận có hệ thống để giúp trả lời các câu hỏi cơ bản liên quan đến đau vai, nhằm cung cấp thông tin chi tiết về các nghiên cứu trong tương lai và các phương pháp mới để điều trị đau vai. Chúng ta sẽ khám phá vai trò của (1) các thụ thể ngoại vi, (2) xử lý cơn đau ngoại vi hoặc nociception , (3) tủy sống, (4) não, (5) vị trí của các thụ thể ở vai và (6) ) giải phẫu thần kinh của vai. Chúng tôi cũng xem xét các yếu tố này có thể góp phần vào sự thay đổi trong biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị đau vai như thế nào. Bằng cách này, chúng tôi nhằm mục đích cung cấp một cái nhìn tổng quan về các bộ phận thành phần của hệ thống phát hiện đau ngoại vi và cơ chế xử lý đau trung tâm trong đau vai tương tác với nhau để tạo ra cơn đau lâm sàng.

GIỚI THIỆU: MỘT LỊCH SỬ RẤT NHIÊN CỨU KHOA HỌC CẨN TRỌNG SƠN CHO CLINICIANS

Nói chung, bản chất của cơn đau đã là một chủ đề gây nhiều tranh cãi trong thế kỷ qua. Vào thế kỷ 17, lý thuyết 1 của Descartes đã đề xuất rằng cường độ của cơn đau có liên quan trực tiếp đến số lượng tổn thương mô liên quan và cơn đau được xử lý theo một con đường riêng biệt. Nhiều giả thuyết trước đây dựa trên cái gọi là triết học Descartian theo chủ nghĩa duy nhất này, coi cơn đau là hậu quả của sự kích thích một thụ thể đau ngoại vi đặc biệt trong não. Vào thế kỷ 20, một cuộc chiến khoa học giữa hai lý thuyết đối lập đã xảy ra sau đó, đó là lý thuyết đặc trưng và lý thuyết khuôn mẫu. “Thuyết đặc hiệu” của Descartian coi cơn đau là một phương thức đầu vào cảm giác riêng biệt cụ thể với bộ máy riêng của nó, trong khi thuyết vật chất cho rằng cơn đau là kết quả của sự kích thích dữ dội của các thụ thể không cụ thể.2 Năm 1965, Wall và Melzack s 3 lý thuyết cửa đau cung cấp bằng chứng cho một mô hình trong đó nhận thức về cơn đau được điều chỉnh bởi cả phản hồi cảm giác và hệ thần kinh trung ương. Một tiến bộ to lớn khác trong lý thuyết về cơn đau cùng thời đã chứng kiến ​​sự khám phá ra phương thức hoạt động cụ thể của opioid.4 Sau đó, những tiến bộ gần đây trong hình ảnh thần kinh và y học phân tử đã mở rộng đáng kể hiểu biết chung của chúng ta về cơn đau.

Vậy điều này liên quan như thế nào đến chứng đau vai?Đau vai là một vấn đề lâm sàng phổ biến, và sự hiểu biết rõ ràng về cách thức mà cơ thể xử lý cơn đau là điều cần thiết để chẩn đoán và điều trị tốt nhất cơn đau của bệnh nhân. Những tiến bộ trong kiến ​​thức của chúng tôi về xử lý cơn đau hứa hẹn giải thích sự không phù hợp giữa bệnh lý và nhận thức về cơn đau, chúng cũng có thể giúp chúng tôi giải thích tại sao một số bệnh nhân không đáp ứng với một số phương pháp điều trị nhất định.

CƠ SỞ XÂY DỰNG CƠ SỞ XÂY DỰNG

Các thụ thể cảm giác ngoại vi: thụ thể cơ học và thụ thể cảm thụ

Có rất nhiều loại thụ thể cảm giác ngoại vi hiện diện trong hệ thống cơ xương của con người. 5 Chúng có thể được phân loại dựa trên chức năng của chúng (như thụ thể cơ học, thụ thể nhiệt hoặc không thụ cảm) hoặc hình thái (đầu dây thần kinh tự do hoặc các loại thụ thể được bao bọc khác nhau) .5 Các loại thụ thể khác nhau sau đó có thể được phân loại thêm dựa trên sự hiện diện của một số chất đánh dấu hóa học. Có sự chồng chéo đáng kể giữa các lớp chức năng khác nhau của thụ thể, ví dụ

Xử lý cơn đau ngoại vi: Nociception

Tổn thương mô liên quan đến nhiều chất trung gian gây viêm được giải phóng bởi các tế bào bị tổn thương bao gồm bradykinin, histamine, 5-hydroxytryptamine, ATP, nitric oxide và một số ion nhất định (K + và H +). Sự kích hoạt con đường axit arachidonic dẫn đến sản xuất các prostaglandin, thromboxan và leuko- trienes. Các cytokine, bao gồm interleukin và yếu tố hoại tử khối u ?, và neurotrophin, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), cũng được giải phóng và có liên quan mật thiết đến việc thúc đẩy quá trình viêm. 15 Các chất khác như axit amin kích thích (glutamate) và opioid ( endothelin-1) cũng có liên quan đến phản ứng viêm cấp tính.16 17 Một số tác nhân này có thể trực tiếp kích hoạt các thụ thể cảm thụ, trong khi một số tác nhân khác mang lại sự tuyển mộ các tế bào khác, sau đó giải phóng thêm các tác nhân tạo điều kiện.18 Quá trình cục bộ này dẫn đến tăng khả năng đáp ứng tế bào thần kinh cảm thụ với đầu vào bình thường của chúng và / hoặc tuyển dụng phản ứng với đầu vào bình thường dưới ngưỡng được gọi là nhạy cảm ngoại vi . Hình 1 tóm tắt một số cơ chế chính có liên quan.

NGF và thụ thể tạm thời kênh cation tiềm năng phân họ V thành viên 1 (TRPV1) có mối quan hệ cộng sinh khi bị viêm và nhạy cảm với thụ thể nociceptor. Các cytokine được tạo ra trong mô bị viêm dẫn đến tăng sản xuất NGF.19 NGF kích thích giải phóng histamine và serotonin (5-HT3) bởi các tế bào mast, đồng thời cũng gây nhạy cảm với các nociceptor, có thể làm thay đổi các đặc tính của A? sợi sao cho một tỷ lệ lớn hơn trở nên nhạy cảm. Thụ thể TRPV1 có trong một quần thể con của các sợi hướng tâm sơ cấp và được kích hoạt bởi capsaicin, nhiệt và proton. Thụ thể TRPV1 được tổng hợp trong cơ thể tế bào của sợi hướng tâm, và được vận chuyển đến cả thiết bị đầu cuối ngoại vi và trung tâm, nơi nó góp phần vào sự nhạy cảm của các cảm giác nhạy cảm. Quá trình viêm dẫn đến việc sản xuất NGF ở ngoại vi, sau đó liên kết với thụ thể loại 1 của thụ thể tyrosine kinase trên các đầu tận cùng của cơ quan thụ cảm, NGF sau đó được vận chuyển đến cơ thể tế bào, nơi nó dẫn đến điều hòa phiên mã TRPV1 và do đó làm tăng độ nhạy cảm với thụ thể. 19 20 NGF và các chất trung gian gây viêm khác cũng nhạy cảm với TRPV1 thông qua một loạt các con đường truyền tin thứ cấp. Nhiều thụ thể khác bao gồm thụ thể cholinergic, thụ thể? -Aminobutyric acid (GABA) và thụ thể somatostatin cũng được cho là có liên quan đến độ nhạy cảm với thụ thể ngoại vi.

Một số lượng lớn các chất trung gian gây viêm có liên quan cụ thể đến bệnh đau vai và bệnh còng quay. Những thay đổi này có thể phụ thuộc vào phiên mã sớm hoặc phiên mã muộn. Các ví dụ trước đây là những thay đổi trong thụ thể TRPV21 hoặc trong các kênh ion tạo điện thế do quá trình phosphoryl hóa các protein liên kết màng. Ví dụ về điều này bao gồm sự gia tăng sản xuất kênh TRV25 do NGF gây ra và sự hoạt hóa do canxi gây ra đối với các yếu tố phiên mã nội bào.

Cơ chế phân tử của Nociception

Cảm giác đau cảnh báo chúng ta về chấn thương thực sự hoặc sắp xảy ra và kích hoạt các phản ứng bảo vệ thích hợp. Thật không may, cơn đau thường tồn tại lâu hơn tính hữu ích của nó như một hệ thống cảnh báo và thay vào đó trở thành mãn tính và suy nhược. Quá trình chuyển đổi sang giai đoạn mãn tính này liên quan đến những thay đổi trong tủy sống và não, nhưng cũng có sự điều biến đáng chú ý nơi các thông điệp đau được bắt đầu ở cấp độ của tế bào thần kinh cảm giác chính. Những nỗ lực để xác định cách các tế bào thần kinh này phát hiện ra các kích thích tạo ra cơn đau có bản chất nhiệt, cơ học hoặc hóa học đã tiết lộ các cơ chế tín hiệu mới và đưa chúng ta đến gần hơn với việc hiểu các sự kiện phân tử tạo điều kiện chuyển đổi từ cơn đau cấp tính sang cơn đau dai dẳng.

The Neurochemistry Of Nociceptors

Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh kích thích chủ yếu ở tất cả các nociceptors. Tuy nhiên, các nghiên cứu lịch sử về DRG ở người lớn cho thấy hai loại sợi C không được kết hợp chặt chẽ.

Đầu dò hóa học để làm cho cơn đau tồi tệ hơn

Như đã mô tả ở trên, chấn thương nâng cao trải nghiệm đau của chúng tôi bằng cách tăng độ nhạy cảm của nociceptors cho cả kích thích nhiệt và cơ học. Hiện tượng này kết quả, một phần, từ việc sản xuất và giải phóng các chất trung gian hóa học từ thiết bị đầu cuối cảm giác chính và từ các tế bào không phải thần kinh (ví dụ, nguyên bào sợi, tế bào mast, bạch cầu trung tính và tiểu cầu) trong môi trường36 (Hình. 3). Một số thành phần của súp viêm (ví dụ, proton, ATP, serotonin hoặc lipid) có thể làm thay đổi kích thích thần kinh trực tiếp bằng cách tác động với các kênh ion trên bề mặt nociceptor, trong khi các chất khác (ví dụ bradykinin và NGF) liên kết với các thụ thể metabotropic và làm trung gian hiệu ứng của chúng thông qua cascades11 báo hiệu thứ hai. Tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong sự hiểu biết cơ sở hóa sinh của các cơ chế điều tiết như vậy.

Proton ngoại bào & Nhiễm toan mô

Nhiễm toan ở mô địa phương là một phản ứng sinh lý đặc trưng đối với chấn thương, và mức độ đau hoặc khó chịu liên quan cũng tương quan với độ lớn của quá trình axit hóa 37. Ứng dụng của axit (pH 5) cho da sản xuất thải bền vững trong một phần ba hoặc nhiều hơn của nociceptors polymodal mà innervate lĩnh vực tiếp nhận 20.

Cơ chế tế bào & phân tử của cơn đau

Tóm tắt

Hệ thống thần kinh phát hiện và giải thích một loạt các kích thích nhiệt và cơ học cũng như các chất kích thích hóa học môi trường và nội sinh. Khi cường độ cao, những kích thích này tạo ra đau cấp tính và trong tình trạng chấn thương dai dẳng, cả các thành phần hệ thần kinh trung ương và ngoại vi của đường truyền đau đều thể hiện tính dẻo dai cực lớn, tăng cường tín hiệu đau và tạo ra quá mẫn. Khi dẻo tạo điều kiện cho phản xạ bảo vệ, nó có thể có lợi, nhưng khi những thay đổi vẫn tồn tại, một tình trạng đau mãn tính có thể xảy ra. Các nghiên cứu về di truyền, điện sinh lý và dược lý đang làm sáng tỏ các cơ chế phân tử làm phát hiện, mã hóa và điều chế các kích thích độc hại gây ra đau.

Giới thiệu: Đau cấp tính so với đau dai dẳng

Hình 5. Tủy sống (Trung) Nhạy cảm

1. Nhạy cảm qua trung gian thụ thể Glutamate / NMDA.�Sau kích thích dữ dội hoặc chấn thương dai dẳng, kích hoạt C và A? nociceptors giải phóng nhiều chất dẫn truyền thần kinh bao gồm dlutamate, chất P, peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP) và ATP, lên các tế bào thần kinh đầu ra trong lớp màng I của sừng lưng bề ngoài (màu đỏ). Do đó, các thụ thể NMDA glutamate bình thường im lặng nằm trong tế bào thần kinh sau synap giờ có thể phát tín hiệu, tăng canxi nội bào và kích hoạt một loạt các con đường tín hiệu phụ thuộc canxi và sứ giả thứ hai bao gồm protein kinase kích hoạt mitogen (MAPK), protein kinase C (PKC) , protein kinase A (PKA) và Src. Chuỗi sự kiện này sẽ làm tăng khả năng hưng phấn của tế bào thần kinh đầu ra và tạo điều kiện cho việc truyền thông điệp đau đến não.
2. Disinhibition.�Trong những trường hợp bình thường, các interneurons ức chế (màu xanh lam) liên tục giải phóng GABA và / hoặc glycine (Gly) để làm giảm tính kích thích của các tế bào thần kinh đầu ra của lamina I và điều chỉnh sự truyền dẫn cảm giác đau (giai điệu ức chế). Tuy nhiên, trong tình trạng chấn thương, sự ức chế này có thể bị mất đi, dẫn đến tăng kali huyết. Ngoài ra, sự ức chế có thể kích hoạt A không chứa myelin không cảm thụ được? động lực chính để tham gia vào mạch dẫn truyền cảm giác đau mà các kích thích bình thường vô hại giờ đây được coi là đau đớn. Điều này xảy ra một phần thông qua việc ức chế PKC kích thích? biểu hiện các interneurons trong lớp đệm bên trong II.
3. Kích hoạt vi mô.� Tổn thương dây thần kinh ngoại vi thúc đẩy giải phóng ATP và các chất phân hủy chemokine sẽ kích thích các tế bào vi mô. Đặc biệt, việc kích hoạt các thụ thể purinergic, CX3CR1 và Toll-like trên microglia (màu tím) dẫn đến giải phóng yếu tố dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF), thông qua việc kích hoạt các thụ thể TrkB được biểu hiện bởi các tế bào thần kinh đầu ra lamina I, thúc đẩy tăng khả năng hưng phấn và tăng cường cơn đau để đáp ứng với cả kích thích độc hại và vô hại (đó là, tăng phô và loạn cảm). Các microglia được kích hoạt cũng giải phóng một loạt các cytokine, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u? (TNF?), Interleukin-1? và 6 (IL-1 ?, IL-6), và các yếu tố khác góp phần vào sự nhạy cảm trung tâm.

Các Milieu hóa học của viêm

Nhạy cảm ngoại vi thường là kết quả của những thay đổi liên quan đến viêm trong môi trường hóa học của sợi thần kinh (McMahon và cộng sự, 2008). Do đó, tổn thương mô thường đi kèm với sự tích tụ của các yếu tố nội sinh được giải phóng từ các tế bào nhận cảm đã hoạt hóa hoặc các tế bào không phải tế bào thần kinh cư trú bên trong hoặc xâm nhập vào vùng bị thương (bao gồm tế bào mast, bạch cầu ưa bazơ, tiểu cầu, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào nội mô, tế bào sừng nguyên bào sợi). Gọi chung là. những yếu tố này, được gọi là "súp viêm", đại diện cho một loạt các phân tử tín hiệu, bao gồm chất dẫn truyền thần kinh, peptit (chất P, CGRP, bradykinin), eicosinoids và lipid liên quan (prostaglandin, thromboxan, leukotrienes, endocannabinoids), neurotrophins, cytokine , và các chemokine, cũng như các protease và proton ngoại bào. Đáng chú ý, các thụ thể biểu hiện một hoặc nhiều thụ thể bề mặt tế bào có khả năng nhận biết và đáp ứng với từng tác nhân gây viêm hoặc giảm đại tràng này (Hình 4). Những tương tác như vậy tăng cường khả năng kích thích của sợi thần kinh, do đó làm tăng độ nhạy cảm của nó với nhiệt độ hoặc xúc giác.

Không nghi ngờ gì là cách tiếp cận phổ biến nhất để giảm đau viêm liên quan đến việc ức chế sự tổng hợp hoặc tích lũy các thành phần của súp viêm. Điều này là tốt nhất được minh họa bởi các thuốc chống viêm không steroid, chẳng hạn như aspirin hoặc ibuprofen, làm giảm đau viêm và hyperalgesia bằng cách ức chế cyclooxygenases (Cox-1 và Cox-2) tham gia vào tổng hợp prostaglandin. Cách tiếp cận thứ hai là ngăn chặn các tác nhân của các tác nhân gây viêm tại nociceptor. Ở đây, chúng tôi nêu bật các ví dụ cung cấp thông tin chi tiết mới về cơ chế tế bào của nhạy cảm ngoại vi, hoặc hình thành cơ sở của các chiến lược điều trị mới để điều trị đau do viêm.

NGF có lẽ được biết đến với vai trò là yếu tố thần kinh cần thiết cho sự tồn tại và phát triển của các tế bào thần kinh cảm giác trong quá trình tạo phôi, nhưng ở người trưởng thành, NGF cũng được tạo ra trong việc thiết lập tổn thương mô và tạo thành một thành phần quan trọng của súp viêm (Ritner et al., 2009). Trong số nhiều mục tiêu di động của nó, NGF hoạt động trực tiếp trên các nociceptors sợi peptidergic C, thể hiện khả năng hấp thu cao của thụ thể NGF tyrosine kinase, TrkA, cũng như thụ thể neurotrophin ái lực thấp, p75 (Chao, 2003; Snider và McMahon, 1998). NGF tạo ra quá mẫn sâu sắc đối với nhiệt và kích thích cơ học thông qua hai cơ chế phân biệt thời gian. Đầu tiên, một tương tác NGF-TrkA kích hoạt các đường tín hiệu hạ lưu, bao gồm phospholipase C (PLC), protein kinase kích hoạt mitogen (MAPK), và phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Điều này dẫn đến việc tăng cường chức năng của các protein mục tiêu tại đầu cuối nociceptor ngoại vi, đáng chú ý nhất là TRPV1, dẫn đến sự thay đổi nhanh chóng về độ nhạy nhiệt của tế bào và hành vi (Chuang et al., 2001).

Bất kể cơ chế chống thụ cảm của chúng, việc can thiệp vào tín hiệu neurotrophin hoặc cytokine đã trở thành một chiến lược chính để kiểm soát bệnh viêm hoặc dẫn đến đau. Cách tiếp cận chính liên quan đến việc chặn NGF hoặc TNF-? tác dụng với kháng thể trung hòa. Trong trường hợp của TNF- ?, điều này đã có hiệu quả rõ rệt trong điều trị nhiều bệnh tự miễn, bao gồm cả viêm khớp dạng thấp, dẫn đến giảm đáng kể sự phá hủy mô và chứng tăng kali huyết kèm theo (Atzeni và cộng sự, 2005). Bởi vì các hoạt động chính của NGF trên cơ quan thụ cảm ở người lớn xảy ra trong quá trình viêm nhiễm, nên ưu điểm của phương pháp này là hyperalgesia sẽ giảm mà không ảnh hưởng đến nhận thức đau bình thường. Thật vậy, kháng thể kháng NGF hiện đang trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị hội chứng đau viêm (Hefti et al., 2006).

Nhạy cảm Glutamate / NMDA thụ thể qua trung gian

Đau cấp tính được báo hiệu bằng cách giải phóng glutamate từ các thiết bị đầu cuối trung tâm của nociceptors, tạo ra các dòng sau synapic kích thích (EPSC) trong các nơron sừng bậc hai. Điều này xảy ra chủ yếu thông qua hoạt hóa của AMPA sau synap và các phân nhóm kainate của các thụ thể glutamate ionotropic. Tóm tắt các ngưỡng EPSC phụ trong tế bào thần kinh sau synap cuối cùng sẽ dẫn đến khả năng hoạt động bắn và truyền thông điệp đau đến các nơron bậc cao.

Các nghiên cứu khác chỉ ra rằng những thay đổi trong nơron chiếu, chính nó, góp phần vào quá trình ức chế. Ví dụ, chấn thương dây thần kinh ngoại vi sâu sắc điều chỉnh K + - Cl- co-transporter KCC2, đó là điều cần thiết để duy trì K + và Cl- gradient bình thường trên màng plasma (Coull và cộng sự, 2003). Điều chỉnh KCC2, được biểu diễn trong các tế bào thần kinh chiếu lamina I, dẫn đến sự dịch chuyển trong Cl- gradient, như vậy việc kích hoạt các thụ thể GABA-A khử cực, thay vì siêu phân cực các tế bào thần kinh chiếu lam. Điều này sẽ, lần lượt, tăng cường kích thích và tăng cường truyền đau. Thật vậy, phong tỏa dược lý hoặc siRNA qua trung gian downregulation của KCC2 trong chuột gây ra allodynia cơ học.

Nguồn:

Tại sao vai tôi bị đau? Một đánh giá về cơ sở thần kinh và sinh hóa của đau vai

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Cơ chế phân tử tế bào và phân tử của đau

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1 và David Julius3

1Dtrường giải phẫu, Đại học California, San Francisco 94158

2Department Sinh học phân tử và tế bào, Đại học California, Berkeley CA 94720 3D, Phòng sinh lý học, Đại học California, San Francisco 94158

Cơ chế phân tử của nociception

David Julius * & Allan I. Basbaum

* Khoa Dược học Tế bào và Phân tử, và � Phòng Giải phẫu và Sinh lý học và Trung tâm Tổ chức WM Keck về Khoa học Thần kinh Tích hợp, Đại học California San Francisco, San Francisco, California 94143, Hoa Kỳ (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)