Đau mặt, đau đầu, đau thần kinh và viêm xương khớp

El Paso, TX. Bác sĩ Chiropractor Tiến sĩ Alexander Jimenez xem xét các điều kiện khác nhau có thể gây đau mãn tính. Bao gồm các:

• Viêm xương khớp
• Đau mặt
• Do thần kinh đau
• Nhức đầu

Tóm tắt

Viêm khớp Đau là một hiện tượng phức tạp liên quan đến quá trình xử lý sinh lý thần kinh phức tạp ở tất cả các cấp độ của con đường đau. Các lựa chọn điều trị có sẵn để giảm đau khớp khá hạn chế và hầu hết các bệnh nhân viêm khớp cho biết chỉ giảm đau ở mức khiêm tốn với các phương pháp điều trị hiện tại. Hiểu rõ hơn về các cơ chế thần kinh chịu trách nhiệm về đau cơ xương và xác định các mục tiêu mới sẽ giúp phát triển các liệu pháp dược lý trong tương lai. Bài báo này xem xét một số nghiên cứu mới nhất về các yếu tố góp phần gây đau khớp và bao gồm các lĩnh vực như cannabinoids, thụ thể kích hoạt proteinase, kênh natri, cytokine và kênh tiềm năng thụ thể nhất thời. Giả thuyết nổi lên rằng viêm xương khớp có thể có một thành phần bệnh thần kinh cũng được thảo luận.

Giới thiệu

Tổ chức y tế thế giới xếp hạng các rối loạn cơ xương là nguyên nhân thường gặp nhất của tình trạng khuyết tật trong thế giới hiện đại, ảnh hưởng đến một trong ba người lớn [1]. Thậm chí đáng báo động hơn là tỷ lệ mắc các bệnh này đang tăng lên trong khi kiến ​​thức về nguyên nhân cơ bản của chúng là khá thô sơ.

Hình 1 Một sơ đồ minh họa một số mục tiêu được biết đến để điều chỉnh cơn đau khớp. Các chất điều hòa thần kinh có thể được giải phóng từ các đầu cuối thần kinh cũng như các tế bào mast và đại thực bào để thay đổi độ nhạy cơ học hướng tâm. Endovanilloids, axit, và nhiệt độc có thể kích hoạt các kênh ion vanilloid type 1 (TRPV1) tiềm năng thụ thể thoáng qua dẫn đến giải phóng chất tạo cao P (SP), chất này sau đó liên kết với thụ thể neurokinin-1 (NK1). Protease có thể phân cắt và kích thích các thụ thể kích hoạt protease (PARs). Cho đến nay, PAR2 và PAR4 đã được chứng minh là có tác dụng kích thích các mối quan hệ chính chung. Chất anandamide nội tiết tố (AE) được sản xuất theo yêu cầu và được tổng hợp từ N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE) dưới tác dụng của enzym phospholipase. Sau đó, một phần AE liên kết với các thụ thể cannabinoid-1 (CB1) dẫn đến giải mẫn cảm tế bào thần kinh. AE không liên kết nhanh chóng được hấp thụ bởi chất vận chuyển màng anandamide (AMT) trước khi bị phân hủy bởi axit béo amide hydrolase (FAAH) thành ethanolamine (Et) và axit arachidonic (AA). Yếu tố hoại tử khối u cytokine -? (TNF-?), Interleukin-6 (IL-6) và interleukin1-beta (IL-1?) Có thể liên kết với các thụ thể tương ứng của chúng để tăng cường truyền đau. Cuối cùng, các kênh natri kháng tetrodotoxin (TTX) (Nav1.8) tham gia vào quá trình nhạy cảm tế bào thần kinh.

Bệnh nhân khao khát đau mãn tính biến mất; tuy nhiên, các loại thuốc giảm đau được kê đơn hiện nay phần lớn không hiệu quả và kèm theo một loạt các tác dụng phụ không mong muốn. Như vậy, hàng triệu người trên toàn thế giới đang phải chịu những hậu quả suy nhược của chứng đau khớp mà không có phương pháp điều trị thỏa đáng [2].

Hơn 100 dạng viêm khớp khác nhau, trong đó viêm xương khớp (OA) là phổ biến nhất. Viêm khớp là một bệnh thoái hóa khớp tiến triển gây đau mãn tính và mất chức năng. Thông thường, viêm khớp là tình trạng khớp không có khả năng sửa chữa các tổn thương một cách hiệu quả trước các lực tác động quá mức lên nó. Các yếu tố sinh học và tâm lý xã hội bao gồm đau viêm khớp mãn tính chưa được hiểu rõ, mặc dù nghiên cứu đang tiến hành làm sáng tỏ bản chất phức tạp của các triệu chứng bệnh [2]. Các phương pháp điều trị hiện tại, chẳng hạn như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), cung cấp một số giảm triệu chứng, giảm đau trong thời gian ngắn, nhưng không làm giảm đau trong suốt thời gian sống của bệnh nhân. Hơn nữa, không thể dùng NSAID liều cao liên tục trong nhiều năm, vì điều này có thể dẫn đến ngộ độc thận và xuất huyết tiêu hóa.

Theo truyền thống, nghiên cứu về bệnh viêm khớp tập trung chủ yếu vào sụn khớp như là mục tiêu chính để phát triển điều trị các loại thuốc viêm khớp mới để điều chỉnh bệnh. Trọng tâm chondrogenic này đã làm sáng tỏ những yếu tố sinh hóa và cơ sinh phức tạp ảnh hưởng đến hành vi của tế bào chondrocyte trong các khớp bị bệnh. Tuy nhiên, vì sụn khớp không có màng cứng và vô mạch, nên mô này không có khả năng là nguồn gây đau viêm khớp. Thực tế này, cùng với những phát hiện rằng không có mối tương quan giữa tổn thương sụn khớp và đau ở bệnh nhân THK [3,4] hoặc các mô hình tiền lâm sàng của THK [5], đã gây ra sự chuyển hướng tập trung phát triển các loại thuốc để kiểm soát cơn đau hiệu quả. . Bài báo này sẽ xem xét những phát hiện mới nhất trong nghiên cứu đau khớp và nêu bật một số mục tiêu mới nổi có thể là tương lai của việc kiểm soát cơn đau do viêm khớp (tóm tắt trong Hình 1)

Cytokines

Các hoạt động của các cytokine khác nhau trong các nghiên cứu sinh lý thần kinh khớp đã được nêu khá nổi bật gần đây. Ví dụ, Interleukin-6 (IL-6) là một cytokine thường liên kết với thụ thể IL-6 liên kết màng (IL-6R). IL-6 cũng có thể phát tín hiệu bằng cách liên kết với IL-6R hòa tan (SIL-6R) để tạo ra phức hợp IL-6 / sIL-6R. Phức hợp IL-6 / sIL-6R này sau đó sẽ liên kết với tiểu đơn vị glycoprotein xuyên màng 130 (gp130), do đó cho phép IL-6 phát tín hiệu trong các tế bào không biểu hiện cấu thành IL-6R liên kết màng [25,26]. IL-6 và SIL-6R là những người đóng vai trò quan trọng trong chứng viêm toàn thân và viêm khớp, vì sự điều tiết của cả hai đã được tìm thấy trong huyết thanh và dịch khớp của bệnh nhân RA [27,29]. Gần đây, Vazquez và cộng sự đã nghiên cứu thấy rằng việc sử dụng đồng thời IL-6 / sIL-6R vào đầu gối chuột gây ra cơn đau do viêm, như được tiết lộ bởi sự gia tăng phản ứng của các tế bào thần kinh sừng ở lưng cột sống đối với kích thích cơ học của đầu gối và các bộ phận khác. of the hindlimb [30]. Khả năng tăng kích thích tế bào thần kinh tủy sống cũng được thấy khi IL-6 / sIL-6R được áp dụng cục bộ vào tủy sống. Sử dụng gp130 hòa tan trong tủy sống (sẽ làm mờ các phức hợp IL-6 / sIL-6R, do đó làm giảm tín hiệu chuyển đổi) đã ức chế sự nhạy cảm trung tâm do IL-6 / sIL-6R gây ra. Tuy nhiên, chỉ áp dụng cấp tính gp130 hòa tan không làm giảm phản ứng của tế bào thần kinh đối với tình trạng viêm khớp đã hình thành.

Các kênh điện thế thụ thể thoáng qua (TRP) là các kênh cation không chọn lọc, hoạt động như các bộ tích hợp của các quá trình sinh lý và sinh lý bệnh khác nhau. Ngoài giải nhiệt, hóa trị và cảm biến cơ học, các kênh TRP có liên quan đến việc điều chỉnh đau và viêm. Ví dụ, các kênh ion TRP vanilloid-1 (TRPV1) đã được chứng minh là góp phần gây đau viêm khớp vì tăng cường nhiệt không thể tránh khỏi ở chuột bị bệnh khớp đơn TRPV1 [31]. Tương tự, các kênh ion TRP ankyrin-1 (TRPA1) có liên quan đến quá mẫn cơ học khớp khi phong tỏa thụ thể với các chất đối kháng chọn lọc làm giảm đau cơ học trong viêm mô hình bổ trợ hoàn chỉnh Freunds [32,33]. Các bằng chứng khác cho thấyTRPV1 có thể tham gia vào quá trình dẫn truyền thần kinh của cơn đau viêm khớp đến từ các nghiên cứu trong đó biểu hiện TRPV1 của tế bào thần kinh tăng lên trong mô hình natri monoiodoacetate của bệnh viêm khớp [34]. Ngoài ra, việc sử dụng toàn thân đối kháng TRPV1 A-889425 làm giảm hoạt động tự phát và kích thích của dải động rộng cột sống và các tế bào thần kinh đặc hiệu nhận thức trong mô hình monoiodoacetate [35]. Những dữ liệu này gợi ý rằng endovanilloids có thể tham gia vào quá trình nhạy cảm trung tâm liên quan đến đau viêm khớp.

Hiện tại được biết có ít nhất bốn đa hình trong gen mã hóa TRPV1, dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của kênh ion và suy giảm chức năng. Một tính đa hình cụ thể (rs8065080) làm thay đổi độ nhạy của TRPV1 đối với capsaicin, và những cá thể mang đa hình này ít nhạy cảm hơn với chứng tăng nhiệt độ [36]. Một nghiên cứu gần đây đã kiểm tra xem liệu bệnh nhân viêm khớp có đa hình rs8065080 có bị thay đổi nhận thức về cơn đau hay không dựa trên sự bất thường di truyền này. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng những bệnh nhân bị viêm khớp gối không có triệu chứng có nhiều khả năng mang gen rs8065080 hơn những bệnh nhân bị đau khớp. [37]. Quan sát này chỉ ra rằng bệnh nhân viêm khớp có hoạt động bình thường; Các kênh TRPV1 làm tăng nguy cơ đau khớp và khẳng định lại khả năng tham gia của TRPV1 trong nhận thức về cơn đau THK.

Kết luận

Mặc dù rào cản của việc điều trị đau khớp hiệu quả vẫn còn, nhưng những bước tiến lớn đang được thực hiện trong sự hiểu biết của chúng ta về các quá trình sinh lý thần kinh gây ra đau khớp. Các mục tiêu mới đang được phát hiện liên tục, trong khi các cơ chế đằng sau các con đường đã biết đang được xác định và hoàn thiện thêm. Nhắm mục tiêu vào một thụ thể hoặc kênh ion cụ thể không phải là giải pháp để bình thường hóa cơn đau khớp, nhưng đúng hơn là một phương pháp đa phương pháp được chỉ định trong đó các chất trung gian khác nhau được sử dụng kết hợp trong các giai đoạn cụ thể của bệnh. Việc làm sáng tỏ mạch chức năng ở mỗi cấp độ của con đường đau cũng sẽ nâng cao kiến ​​thức của chúng ta về cách hình thành cơn đau khớp. Ví dụ, việc xác định các tác nhân trung gian ngoại vi của đau khớp sẽ cho phép chúng ta kiểm soát sự thụ thai bên trong khớp và có thể tránh được các tác dụng phụ trung tâm của các liệu pháp dược điều trị có hệ thống.

SỰ LÂM SÀNG

HỘI CHỨNG MẶT & ĐAU MẶT

• Hội chứng Facet là một chứng rối loạn khớp liên quan đến các khớp vùng thắt lưng và các khớp bên trong của chúng, đồng thời gây ra các cơn đau cục bộ và lan tỏa khắp mặt.
• Việc xoay, kéo dài hoặc uốn cong cột sống quá mức (lạm dụng nhiều lần) có thể dẫn đến những thay đổi thoái hóa đối với sụn khớp. Ngoài ra, nó có thể liên quan đến những thay đổi thoái hóa đối với các cấu trúc khác, bao gồm cả đĩa đệm.

HỘI CHỨNG MẶT NẠ THẦN KINH & ĐAU LƯNG

• Đau cổ theo trục (hiếm khi lan qua vai), thường gặp nhất là một bên.
• Đau với và / hoặc giới hạn mở rộng và xoay
• Đau khi sờ nắn
• Xạ trị đau ở chỗ cục bộ hoặc vào vai hoặc lưng trên, và hiếm khi tỏa ở phía trước hoặc xuống cánh tay hoặc vào các ngón tay như một đĩa đệm thoát vị.

HỘI CHỨNG MẶT BẰNG LUMBAR & ĐAU LƯNG

• Đau hoặc nhức ở lưng dưới.
• Đau / cứng khớp cục bộ cùng với cột sống ở lưng dưới.
• Đau, cứng hoặc khó cử động nhất định (chẳng hạn như đứng thẳng hoặc đứng dậy khỏi ghế.
• Đau khi hạ huyết áp
• Cơn đau do các khớp vùng thắt lưng trên có thể kéo dài sang mạn sườn, hông và đùi bên trên.
• Đau do các khớp vùng thắt lưng dưới có thể xâm nhập sâu vào đùi, bên và / hoặc sau.
• Các khớp mặt L4-L5 và L5-S1 có thể đề cập đến cơn đau kéo dài đến chân bên xa và trong một số trường hợp hiếm hoi, đến bàn chân

THUỐC CỨU

Thuốc giảm đau can thiệp dựa trên bằng chứng theo chẩn đoán lâm sàng

12. Đau Xuất phát từ các khớp xương sống thắt lưng

Tóm tắt

Mặc dù sự tồn tại của hội chứng khía cạnh đã được nghi ngờ từ lâu, nhưng hiện nay nó thường được chấp nhận như một thực thể lâm sàng. Tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán, các khớp hợp tử chiếm từ 5% đến 15% các trường hợp đau thắt lưng mạn tính, đau thắt lưng. Thông thường nhất, đau vùng mặt là kết quả của căng thẳng lặp đi lặp lại và / hoặc chấn thương tích lũy ở mức độ thấp, dẫn đến viêm và căng bao khớp. Khiếu nại thường xuyên nhất là đau thắt lưng dọc trục với các cơn đau liên quan đến sườn, hông và đùi. Không có phát hiện khám lâm sàng nào là tiên lượng bệnh để chẩn đoán. Chỉ số mạnh nhất đối với đau vùng thắt lưng là giảm đau sau khi gây tê các khối của dây thần kinh trung gian (nhánh trung gian) của dây thần kinh lưng làm bên trong các khớp mặt. Bởi vì kết quả dương tính giả và có thể là âm tính giả có thể xảy ra, kết quả phải được giải thích cẩn thận. Ở những bệnh nhân bị đau khớp do động vật gây ra do tiêm, các can thiệp thủ thuật có thể được thực hiện trong bối cảnh của một chế độ điều trị đa mô thức, đa phương thức bao gồm dược trị liệu, vật lý trị liệu và tập thể dục thường xuyên, và, nếu có chỉ định, liệu pháp tâm lý. Hiện nay, tiêu chuẩn vàng để điều trị đau vùng mặt là điều trị bằng tần số vô tuyến (1 B +). Bằng chứng hỗ trợ corticosteroid nội khớp còn hạn chế; do đó, điều này nên được dành cho những người không đáp ứng với điều trị bằng tần số vô tuyến (2 B1).

Đau thắt lưng phát ra từ các khớp vùng thắt lưng là nguyên nhân phổ biến của đau thắt lưng ở người trưởng thành. Goldthwaite là người đầu tiên mô tả hội chứng này vào năm 1911, và Ghormley thường được ghi nhận là người đặt ra thuật ngữ “hội chứng mặt” vào năm 1933. Đau vùng mặt được định nghĩa là cơn đau phát sinh từ bất kỳ cấu trúc nào là một phần của các khớp xương, bao gồm cả bao xơ , màng hoạt dịch, sụn hyalin và xương.35

Thông thường hơn, đó là kết quả của căng thẳng lặp đi lặp lại và / hoặc chấn thương tích lũy ở mức độ thấp. Điều này dẫn đến tình trạng viêm, có thể khiến khớp mặt chứa đầy chất lỏng và sưng lên, dẫn đến kéo căng bao khớp và tạo ra cơn đau sau đó.27 Những thay đổi viêm xung quanh khớp xương khớp cũng có thể kích thích dây thần kinh cột sống thông qua thu hẹp cột sống, dẫn đến đau thần kinh tọa. Ngoài ra, Igarashi và cộng sự đã phát hiện ra rằng các cytokine gây viêm được giải phóng qua khoang khớp ở bệnh nhân thoái hóa khớp zygapophysial có thể chịu trách nhiệm một phần cho các triệu chứng thần kinh ở những người bị hẹp cột sống. Các yếu tố ảnh hưởng đến đau khớp zygapophysial bao gồm spondylolisthesis / lysis, bệnh thoái hóa đĩa và tuổi già.28

KIỂM TRA BỔ SUNG IC

Tỷ lệ phổ biến của các thay đổi bệnh lý ở các khớp mặt khi kiểm tra X quang phụ thuộc vào tuổi trung bình của đối tượng, kỹ thuật chụp X quang được sử dụng và định nghĩa của bất thường. Các khớp xương thoái hóa thoái hóa có thể được hiển thị tốt nhất thông qua kiểm tra chụp cắt lớp vi tính (CT). 49

SỨC KHỎE

• Đau khởi phát hoặc gây ra bởi một tổn thương chính hoặc rối loạn chức năng trong hệ thần kinh somatosensory.
• Do thần kinh đau thường mãn tính, khó điều trị và thường kháng với việc quản lý thuốc giảm đau tiêu chuẩn.

Tóm tắt

Đau thần kinh do tổn thương hoặc bệnh của hệ thống cảm âm, bao gồm các sợi ngoại vi (sợi A?, A? Và C) và các tế bào thần kinh trung ương, và ảnh hưởng đến 7-10% dân số nói chung. Nhiều nguyên nhân gây ra đau thần kinh đã được mô tả. Tỷ lệ mắc bệnh có khả năng tăng do dân số toàn cầu già đi, bệnh đái tháo đường gia tăng và khả năng sống sót sau khi hóa trị được cải thiện. Thật vậy, sự mất cân bằng giữa tín hiệu cảm giác kích thích và ức chế, sự thay đổi trong các kênh ion và sự thay đổi trong cách điều chỉnh thông điệp đau trong hệ thần kinh trung ương đều có liên quan đến chứng đau thần kinh. Hơn nữa, gánh nặng của đau thần kinh mãn tính dường như liên quan đến sự phức tạp của các triệu chứng bệnh thần kinh, kết quả kém và khó khăn trong việc quyết định điều trị. Điều quan trọng là chất lượng cuộc sống bị suy giảm ở những bệnh nhân bị đau thần kinh do việc kê đơn thuốc nhiều hơn và đến các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và bệnh tật do chính cơn đau và bệnh kích thích. Bất chấp những thách thức, sự tiến bộ trong hiểu biết về sinh lý bệnh của đau thần kinh đang thúc đẩy sự phát triển của các quy trình chẩn đoán mới và các can thiệp được cá nhân hóa, trong đó nhấn mạnh sự cần thiết của một phương pháp tiếp cận đa ngành để kiểm soát đau thần kinh.

PATHOGENESIS SÚNG XÃ HỘI

• CÁC CƠ KHÍ HOẠT ĐỘNG

• Sau khi bị tổn thương dây thần kinh ngoại biên, các tế bào thần kinh trở nên nhạy cảm hơn và phát triển khả năng kích thích bất thường và tăng độ nhạy cảm với kích thích.
• Điều này được gọi là ... Nhạy cảm ngoại vi!

• CƠ KHÍ TRUNG TÂM

• Do hoạt động tự phát đang diễn ra ở ngoại vi, các tế bào thần kinh phát triển hoạt động nền tăng lên, mở rộng trường tiếp nhận và tăng phản ứng với các xung động hướng tâm, bao gồm cả các kích thích xúc giác bình thường.
  Điều này được gọi là ... Nhạy cảm trung tâm!

Đau thần kinh mãn tính thường xuyên hơn ở phụ nữ (8% so với 5.7% ở nam giới) và ở bệnh nhân> 50 tuổi (8.9% so với 5.6% ở những người <49 tuổi), và phổ biến nhất ảnh hưởng đến lưng và chi dưới. , cổ và chi trên24. Các căn bệnh đau ở thắt lưng và cổ tử cung có lẽ là nguyên nhân thường xuyên nhất của đau thần kinh mãn tính. Phù hợp với những dữ liệu này, một cuộc khảo sát trên 12,000 bệnh nhân bị đau mãn tính với cả hai loại đau do cảm giác và thần kinh, được giới thiệu bởi các chuyên gia về đau ở Đức, cho thấy rằng 40% tổng số bệnh nhân đã trải qua ít nhất một số đặc điểm của đau thần kinh (chẳng hạn như cảm giác bỏng rát, tê và ngứa ran); những bệnh nhân bị đau lưng mãn tính và bệnh nhân rễ bị ảnh hưởng đặc biệt25.

Sự đóng góp của sinh lý thần kinh lâm sàng để hiểu được cơ chế đau đầu kiểu căng thẳng.

Tóm tắt

Cho đến nay, các nghiên cứu sinh lý thần kinh lâm sàng về đau đầu kiểu căng thẳng (TTH) đã được tiến hành với hai mục đích chính: (1) để xác định xem một số thông số sinh lý thần kinh có thể hoạt động như dấu hiệu của TTH hay không, và (2) để điều tra sinh lý bệnh của TTH. Về điểm đầu tiên, kết quả hiện tại là đáng thất vọng vì một số bất thường được tìm thấy ở bệnh nhân TTH cũng có thể thường xuyên được quan sát thấy ở những người đau nửa đầu. Mặt khác, sinh lý học thần kinh lâm sàng đã đóng một vai trò quan trọng trong cuộc tranh luận về cơ chế bệnh sinh của TTH. Các nghiên cứu về khả năng ức chế kéo dài sự co cơ thái dương đã phát hiện ra sự rối loạn khả năng hưng phấn thân não và khả năng kiểm soát siêu phân đoạn. Một kết luận tương tự đã đạt được khi sử dụng phản xạ cổ tử cung, mà những bất thường về TTH cho thấy sự giảm hoạt động ức chế của các tế bào thần kinh thân não, phản ánh cơ chế kiểm soát đau nội sinh bất thường. Điều thú vị là sự bất thường về kích thích thần kinh ở TTH dường như là một hiện tượng tổng quát, không giới hạn ở các quận sọ. Các cơ chế giống DNIC khiếm khuyết thực sự cũng đã được chứng minh ở các quận soma bằng các nghiên cứu về phản xạ uốn cong cảm thụ. Thật không may, hầu hết các nghiên cứu sinh lý thần kinh về TTH đều bị hủy hoại bởi những sai sót nghiêm trọng về phương pháp luận, điều này cần được tránh trong các nghiên cứu sau này để làm rõ hơn các cơ chế TTH.

Tài liệu tham khảo:

Sinh lý thần kinh của đau khớp. McDougall JJ¹ Linton P.

www.researchgate.net/publication/232231610_Neurophysiology_of_Arthetes_Pain

Đau xuất phát từ các khớp xương khớp. van Kleef M¹, Vanelderen P, Cohen SP, Lataster A, Van Zundert J, Mekhail N.

Do thần kinh đauLuana Colloca,¹Taylor Ludman,¹Didier Bouhassira,²Ralf Baron,³Anthony H. Dickenson,⁴David Yarnitsky,⁵Roy Freeman,⁶Andrea Truini,⁷Nadine Attal, Nanna B. Finnerup,⁹Christopher Eccleston,^10,11Eija Kalso,¹²David L. Bennett,¹³Robert H. Dworkin,¹⁴và Srinivasa N. Raja¹⁵

Sự đóng góp của sinh lý thần kinh lâm sàng để hiểu được cơ chế đau đầu kiểu căng thẳng. Rossi P1, Vollono C, Valeriani M, Sandrini G.